心血管门诊患者华法林抗凝治疗现状调研分析△

曾 颖，袁 进，李小芳，黄碧瑜

［1.广东省人民医院（广东省医学科学院）药学部，广州510080；2.广州军区广州总医院药剂科，广州市老年患者慢病合理用药重点实验室，广州510010；3.南方医科大学，广州510515］

·论 著·

心血管门诊患者华法林抗凝治疗现状调研分析△

曾 颖1，袁 进2，李小芳3，黄碧瑜1

［1.广东省人民医院（广东省医学科学院）药学部，广州510080；2.广州军区广州总医院药剂科，广州市老年患者慢病合理用药重点实验室，广州510010；3.南方医科大学，广州510515］

目的 了解华法林在心血管门诊患者的临床应用情况，为临床药师参与抗凝治疗管理提供参考。方法 利用医院信息系统（hospital information system，HIS）查询2015年12月广东省人民医院心血管门诊处方中含“华法林”的患者资料，并对患者年龄、病种、合并用药、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）监测依从性等进行回顾性分析。结果 入选华法林抗凝治疗患者677例，病种以心脏瓣膜病、换瓣术后和心房颤动为主，占77.10%。共监测INR 2 031次，INR在1.8～2.5占49.53%；其中439例（64.84%）服用华法林维持剂量为（3.48±1.24）mg/d，INR达标率为51.86%；238例（35.16%）处于剂量调整期，INR达标率为45.24%；其中229次联用了与华法林存在相互作用的药物，主要为抗心律失常药、调脂药、抗血小板药及益气活血类中成药。INR达标率与患者年龄、病种和联合用药有关（P＜0.05）。结论 患者年龄、病种、联合用药对INR达标率有影响，应尽可能减少华法林剂量调整期间的联合用药，加强对华法林抗凝治疗患者的用药教育。

心血管门诊；华法林；剂量调整；联合用药；国际标准化比值

华法林是抗凝治疗的基石，临床主要用于预防和治疗静脉血栓栓塞性疾病（venous thromboem⁃bolism，VTE）、心脏瓣膜病、心房颤动、瓣膜置换术后等［1］，具有作用时间长、服用方便、价格低廉等优点，但其治疗窗狭窄、剂量变异性大，抗凝效果受合并用药、食物、疾病状态和基因变异等诸多因素影响［2］，因此，需要频繁监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）来调整华法林剂量。《抗凝治疗医护指南》［3］及《华法林抗凝治疗的中国专家共识》［4］推荐华法林的最佳抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时患者抗凝效果好而出血风险低。由于种族和地区差异，中国南方人群所需抗凝强度较低，抗凝强度控制在 INR 1.8～2.5［5-6］，不仅能获得有效的抗凝治疗，而且出血风险事件发生率明显降低。为了解心血管门诊服用华法林患者的抗凝治疗现状及INR达标情况，现对2015年12月广东省人民医院心血管门诊处方中含华法林的患者的INR结果及其相关因素进行统计分析，为临床药师参与华法林抗凝管理提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料和方法

利用医院信息系统（hospital information sys⁃tem，HIS）收集2015年12月广东省人民医院心血管门诊处方中含华法林且在当月进行了INR监测的患者资料。剔除在2015年5月至2016年1月共9个月内INR监测不足3次的患者。回顾性收集患者的一般资料，包括性别、年龄、病种、华法林的服用剂量、有相互作用的联合用药以及INR监测值，其中INR监测值取患者12月处方当日前中后3次INR值，以INR 1.8～2.5为抗凝强度达标。

1.2 分析方法

（1）初始治疗：3次INR监测时间跨度不足1个月，视为华法林初始抗凝治疗或急需调整剂量，不参与依从性分析；（2）维持治疗：3次INR监测时间跨度超过1个月且不超过9个月，视为华法林维持治疗，进行INR监测依从性分析；（3）依从性：非初始治疗患者至少每个月1次或3个月3次的INR监测频率视为INR监测依从性好。非初始治疗的患者INR监测间隔＞1个月或3次监测时间跨度超过3个月或存在有相邻两次INR监测时间间隔＞3个月的情况，视为依从性差。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验。计数资料用［n（%）］表，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

共统计含华法林处方3 736张，纳入患者677例，其中男302例（44.61%），女375例（55.39%）；年龄最小6岁，最大87岁，平均（55.5±13.7）岁，其中45岁以下149例，45～60岁240例，60岁以上288例；病种主要为心脏瓣膜病248例，心房颤动141例，换瓣术后133例，VTE 43例，其他112例。

2.2 INR达标情况

677例患者共监测INR值2 031次，其中抗凝强度达标1 006次，占49.53%。（1）性别因素：男性INR达标率为51.66%，略高于女性47.82%（χ2=2.950，P＞0.05）。（2）年龄因素：45岁以下INR达标率为51.45%，45岁以上INR达标率为48.99%，其中75岁以上INR达标率为40.00%；3组不同年龄组患者的INR达标率比较，差异有统计学意义（χ2=15.84，P＜0.05）。（3）疾病因素：心脏瓣膜病患者的INR达标率较高，心房颤动和其他病种的INR达标率较低；不同病种患者的INR达标率比较，差异有统计学意义（χ2=19.074，P＜0.05）。年龄、性别、疾病对INR达标情况的影响详见表1。

表1 年龄、性别、疾病对INR达标情况的影响

2.3 非初始治疗患者的INR达标情况

677例患者中，初始抗凝治疗58例，占8.57%，非初始治疗619例，占91.43%，其中52例因相邻两次INR监测时间间隔为2～3个月，根据《抗凝治疗医护指南》［3］及“华法林抗凝治疗的中国专家共识”［4］，视为服用华法林INR稳定或病情稳定的患者，不进行依从性评价，仅计算其达标率，为36.21%。非初始治疗的患者中，473例依从性好，达标率为52.01%，其中服用维持剂量者占67.37%，调整剂量者占32.63%；94例依从性差，达标率为48.58%。依从性好的患者的INR达标率略高于依从性差的患者的达标率，差异有统计学意义（χ2=1.106，P＞0.05）

2.4 服用维持剂量下的INR情况

统计3次INR值对应的华法林剂量，若3次均相同，视为华法林维持治疗。此类患者有439例（64.84%），维持量0.75～12 mg/d，平均（3.48±1.24）mg/d。其中255例服用3 mg，占58.09%，达标率为53.59%。经统计，维持治疗下，服用不同剂量的华法林其INR达标率比较，差异无统计学意义（χ2＝7.496，P＞0.05）；不同疾病的患者INR达标率比较，差异有统计学意义（χ2＝13.839，P＜0.05）。华法林维持治疗不同剂量及疾病对INR达标情况，详见表2。

表2 华法林维持治疗不同剂量及疾病的INR达标情况

2.5 调整剂量下的INR达标情况

238例患者调整了华法林剂量，占35.16%，剂量调整范围为1.0～7.5 mg/d，平均（3.39±1.34）mg/d。＜3 mg有350次，占49.02%，其达标率为42.00%。经统计，在华法林剂量调整期，服用不同剂量的患者其INR达标率比较，差异无统计学意义（χ2＝8.516，P＞0.05），详见图1、图2。

2.6 联合用药对INR达标率的影响

根据华法林药品说明书、《华法林抗凝治疗的中国专家共识》［4］及《华法林抗凝治疗临床药师指导手册》［7］，共发现联用与华法林存在互相作用的药物98种229次，其中西药32种，出现频率相对较多的有胺碘酮37次（15.68%）、氟伐他汀19次（8.05%）、辅酶Q10有18次（7.63%）、氯吡格雷13次（5.51%）、普罗帕酮12次（5.08%）、替米沙坦11次（4.66%）。中成药66种，出现频率相对较多的有复方丹参滴丸15次（6.36%）、参松养心胶囊和麝香保心丸均为8次（3.39%）、金水宝胶囊和尿毒清颗粒均为6次（2.54%）、脑心清片和清热消炎宁胶囊以及银杏叶提取物均为5次（2.12%）。其中，有13例（1.87%）患者使用了维生素K1针。由图3可知，未联合用药组INR达标率较高，为51.28%，联用了与华法林有相互作用的西药组INR达标率最低，为32.14%，组间达标率比较差异有统计学意义（χ2=19.448，P＜0.05）。

图1 华法林剂量分布情况比较图

图2 不同剂量华法林的INR达标率比较图

2.7 服用剂量与联合用药对INR达标率的影响

439例服用维持剂量的患者INR达标率为51.86%，238例调整剂量的患者INR达标率为45.24%，两组间INR达标率比较，差异有统计学意义（χ2=8.122，P＜0.05）。维持剂量下，联用与华法林存在互相作用的药物129次，INR达标率为43.41%，低于未联合用药组，但差异无统计学意义（χ2=2.696，P＞0.05）；调整剂量期间，联用与华法林存在互相作用的药物100次，INR达标率为26.00%，显著低于未联合用药组，差异有统计学意义（χ2=5.919，P＜0.05）；详见图4。

图3 患者的联合用药情况及其对INR达标率的影响比较图

图4 剂量稳定性与联合用药对INR达标率的影响比较图

3 讨论

3.1 INR达标范围

研究显示，我国抗凝治疗患者服用华法林预防血栓栓塞事件的INR保持在 1.6～2.5［10］、膜置换术后 INR 保持在 1.8～2.6［11］、老年心房颤动患者INR维持在1.7～2.5是安全有效的［12］。研究建议我国华法林抗凝治疗INR不应超过2.5，国人低强度抗凝与国外INR 2.0～3.0的标准抗凝效果相当［8］；INR在1.8～2.4之间患者发生出血或血栓栓塞事件概率最低［9］。综上，本调研将INR达标范围定义在1.8～2.5是合理的，研究显示本院心血管门诊抗凝治疗的INR达标率为49.53%，与北京一项华法林抗凝治疗患者的随访研究中的INR达标率（48.3%）相当［13］，高于日本（35.4%）［14］和韩国（42.4%）［15］的数据。虽然本院也开设抗凝门诊，但距离达到理想的抗凝治疗水平尚有不足，还需医患双方共同努力。

3.2 中老年患者的INR达标情况

本调研中，老年人占大多数，但INR达标率不足50%，且随着年龄增大，INR达标率逐渐降低。可能的原因包括老年患者组织器官功能衰退，华法林清除减少；身患多种疾病，合并用药较多；记忆力下降，偶有漏服、多服现象；对华法林用药宣教知识理解不透彻等。故医护人员应积极与患者沟通，定期电话随访，加强对服用华法林抗凝治疗患者的健康教育，以达到有效且安全的抗凝治疗［16-17］。

3.3 患者INR监测依从性与INR达标情况

调查中发现大部分患者能按时、及时进行INR监测，依从性好，其达标率也过半，而依从性差者的达标率较低。另外，病情稳定患者理论上应处于稳定且有效的抗凝治疗水平，而实际上这些患者的INR达标并不理想。本次共筛查3 226例3 736次，入选的677例695次，其余2 549例为3次INR监测时间跨度超过9个月或本院无记录，由此可得12月份20.99%的患者依从性较好。因为无其余2 549例的相关记录，不能对其资料进行统计分析，但并不等于其依从性不好，因患者有可能在其他医疗机构监测INR值。

3.4 华法林服用剂量与INR达标情况

677例患者中多数患者服用维持剂量，其INR达标率高于调整剂量者。指南［3］中非敏感患者的初始剂量为5 mg/d，敏感者为2.5 mg/d，维持剂量约为5 mg/d，指导手册［7］中的中国人初始剂量为3 mg/d、维持剂量为3.45 mg/d，共识［4］中初始剂量为1～3 mg/d、维持剂量大约3 mg/d，而本次调查中患者的剂量调整范围为（3.39±1.34）mg/d、维持剂量（3.48±1.24）mg/d。由于种族和体质量方面的差异，我国人群与欧美国家人群相比，INR达标所需的华法林剂量较低［18］。国内一项分析报告显示，患者华法林维持剂量为（2.82±0.81）mg/d，比欧美人的华法林维持剂量低［19］。本调查的维持剂量结果虽较欧美人群低，但与国内其他调查分析报告的数据相比仍存在一定的差异，要得出最适中国人华法林抗凝治疗的维持剂量仍需要做更大规模的调查研究。在统计入选患者资料时发现华法林剂量调整的患者中有两次特殊的用量用法，即3 mg/2 mg（隔日）、1 mg/1.5 mg（隔日），指南［3］中提到INR反应变异大的患者可进行交替给药，以达到治疗目标。但对应两次的INR均小于1.8，推测此种给药方式是让患者能更好地耐受华法林剂量改变，以便更快更好地达到稳定抗凝治疗的目的。为了使抗凝治疗的患者能在较短的时间内达到抗凝治疗水平，可基于患者CYP2C9和VKORC1基因型计算其给药剂量，以便更快确定其华法林抗凝治疗维持剂量［20］。

3.5 联合用药与INR达标情况

本调研发现绝大多数单用华法林的患者的INR达标率过半，而联用与华法林存在相互作用药物的患者，其INR达标率则偏低，其中，联合使用西药时其INR达标率最低。另外，有13例患者使用了维生素K1针，其中7例在调整剂量期（1.0～6.0 mg），6例服用维持剂量（3 mg和5 mg），华法林平均剂量为（2.73±1.87）mg/d。由于其平均剂量并不高，推测患者使用维生素K1针，可能与患者出现了出血迹象有关，此推测是基于在调查中发现有患者自行服用了阿司匹林等非甾体抗炎药等能增强华法林抗凝效果的药物，或患者处于发热状态，其凝血因子消除增强，使INR急剧增加，或是患者出现急性感染或炎症时对华法林敏感性增加等。华法林抗凝治疗过程中可能会有出血并发症发生，故应及时对患者的出血风险进行评估以便制定有效安全的治疗方案；另外，联合用药的患者中有4人次联用了善存（含维生素K1），均为服用维持剂量，其中3次INR达标，指南［3］中提到对于INR反应变异很大的患者，固定剂量的华法林及补充小剂量的维生素K可能对患者更有益处。

近年来，新型口服抗凝药如达比加群、利伐沙班等具有无需血液监测、受食物与药物影响小、半衰期短、可定量服用等优点，其安全性与有效性也优于华法林［22］。但受经济因素等影响，华法林仍是抗凝治疗中应用最广泛的药物。开设抗凝门诊，由临床药师参与抗凝管理，对患者进行华法林用药教育，提醒患者定期检测，为患者答疑解惑，可提高抗凝治疗的效果，改善患者用药结局。本研究的局限包括纳入的样本量有限，为回顾性研究，且缺乏病程记录，无法统计服药期间发生的不良反应，有待进一步研究和改进。

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Analysis of warfarin anticoagulation treatment in cardiovascular outpatients

ZENG Ying1，YUAN Jin2，LI Xiao-fang3，HUANG Bi-yu3
（1.Department of Pharmacy，Guangdong General Hospital，Guangdong Academy of Medical Sciences，Guang⁃zhou 510080，China；2.Department of Pharmacy，Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Com⁃mand，Guangzhou Key Laboratory of Rational Drug Use for the Elderly with Chronic Disease，Guangzhou 510010，China；3.Nanfang Medical University，Guangzhou 510515，China）

ObjectiveTo investigate the application of warfarin in cardiovascular outpatients，and provide reference for the clinical pharmacist participating in anticoagulation treatment.MethodsClincial data of patients with warfarin anticoagulation treatment guided by cardiovascular disease clinic doctors during December 2015 in Guangdong General Hospital were inquired by hospital information system（HIS）.Their age，disease，international normalized ratio（INR），concomitant medication and monitor compliance were respectively analyzed.ResultsAmong the 677 patients with warfarin anticoagulation treatment，77.10%suffered valvular heart disease，valvular surgery or fibrillation atrial.INR was monitored 2 031 times and the value between target 1.8-2.5 accounted for 49.53%.There were 439 patients taked warfarin maintenance dose of（3.48±1.24）mg/d，and their INR target rate was 51.86%.There were 238 patietns adjusting their warfarin dose，and their INR target rate was 45.24%.There were 229 patients using interactive drugs with warfarin，such as antiarrhythmia drugs，lipid-lowering drugs，antiplatelet drugs and Chinese medicine for supple⁃menting qi and activating blood circulation.INR target related to patients'age，disease and concomitant medication（P＜0.05）.ConclusionsPatients'age，disease and concomitant medication affecte INR target，so it is important to reduce concomitant medication as far as possible in warfarin dose adjustment，and strengthen medication education to outpa⁃tients with warfarin anticoagulation treatment.

cardiovascular disease clinic；warfarin；dose adjustment；concomitant medication；international normal⁃ized ratio

R973.2

A

1007-9688（2017）05-0566-05

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.16

广州市科技计划项目（项目编号：201509010012）。

曾颖（1971-），女，主任药师，研究方向为临床药学和药事管理。

袁进，E-mail:yuanjin-888@163.com

2016-09-14）