替格瑞洛对急性STEMI患者血清白细胞介素-6和内皮细胞特异性分子-1浓度的影响△

魏 鹏，杨向军，付 强，路 雯，阮宏云，张 倩，白 洁，万 鹏，邱崇荣

（1.东南大学附属徐州市中心医院心内科，江苏徐州221009；2.苏州大学附属第一医院心内科，江苏苏州215006；3.第二军医大学附属上海长海医院老年科，上海200433；4.赣州市人民医院心内科，江西赣州341000）

·论 著·

替格瑞洛对急性STEMI患者血清白细胞介素-6和内皮细胞特异性分子-1浓度的影响△

魏 鹏1，杨向军2，付 强1，路 雯1，阮宏云1，张 倩1，白 洁3，万 鹏1，邱崇荣4

（1.东南大学附属徐州市中心医院心内科，江苏徐州221009；2.苏州大学附属第一医院心内科，江苏苏州215006；3.第二军医大学附属上海长海医院老年科，上海200433；4.赣州市人民医院心内科，江西赣州341000）

目的 观察替格瑞洛对急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者血清白细胞介素（interleukin，IL）-6和内皮细胞特异性分子（endothelial cell specific molecule，ESM）-1浓度的变化并探讨其对患者短期预后的影响。方法 入选东南大学附属徐州市中心医院心脏中心首次发病并行急诊经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗的急性STEMI患者107例，按是否服用替格瑞洛抗血小板治疗将患者分为两组，即研究组54例（替格瑞洛组）以及对照组53例（氯吡格雷组）。观察两组入院即刻、服药后24 h、服药后第4天、服药后第7天IL-6和ESM-1浓度变化及相关性，并探讨替格瑞洛对急性STEMI患者短期预后的影响。结果 研究组和对照组IL-6和ESM-1浓度在服药后24 h均有明显上升，第4、第7天两者均呈下降趋势，差异有统计学意义（P＜0.05）。ESM-1随IL-6浓度增高而升高，ESM-1和IL-6呈正相关（r=0.462，P＜0.001）。研究组与对照组缺血终点事件、出血事件以及总不良事件的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 替格瑞洛较氯吡格雷在行急诊PCI治疗STEMI患者的治疗中能够更加迅速地降低细胞炎症反应且可以稳定血管内皮，从而强化动脉粥样硬化斑块的稳定，并降低缺血终点事件的发生率而无明显出血风险，值得临床应用。

心肌梗死；替格瑞洛；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；白细胞介素-6；内皮细胞特异性分子-1

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndro⁃me，ACS）包括ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不稳定型心绞痛（unstable angina，UA），是由冠状动脉病变致急性心肌缺血引起的临床综合征。其中STEMI是ACS中最危重的类型，具有起病急、进展快，致死率高等特点，其发生机制与冠状动脉硬化致血管内皮损伤以及炎性不稳定斑块破裂、血栓形成有关。目前，治疗STEMI的重要手段之一就是经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗，其可以尽快开通心肌梗死相关血管并使缺血心肌得以灌注［1-2］。然而，围绕着STEMI发病机制中的降低斑块炎性反应、稳定血管内皮功能也成为研究热点。本研究旨在对比观察在替格瑞洛（ticagrelor）或氯吡格雷（clopidogrel）治疗下急性STEMI急诊PCI治疗患者血清中反映斑块炎性的重要指标白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）以及反映内皮功能紊乱的标记物内皮细胞特异性分子-1（endothelial cell-specific molecule-1，ESM-1）的浓度变化以及其相关性，同时探讨替格瑞洛对急性STEMI患者的短期预后影响，寻找更加有效的治疗手段，从而达到减轻冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者血管内炎性反应并稳定血管内皮，进一步降低心血管事件发生率的目的。

1 资料和方法

1.1 一般资料

序贯入选2013年12月至2015年1月因急性STEMI于东南大学附属徐州市中心医院住院并接受急诊PCI治疗的患者107例（其中男62例，女45例），年龄在30～70岁之间，所有患者均符合2010年中华医学会心血管分会所制定的急性STEMI的指南标准［3］。按是否使用替格瑞洛抗血小板治疗将患者分为两组，即研究组54例（替格瑞洛组：负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg/次、每日2次）以及对照组53例（氯吡格雷组：负荷剂量600 mg，维持剂量75 mg/d），并对所有入选患者进行出院后30 d内电话随访。排除标准如下：（1）有严重替格瑞洛不良反应及氯吡格雷抵抗患者；（2）既往有心肌梗死或伴有其他器质性心脏病及严重心力衰竭的患者（纽约心脏协会分级Ⅲ～Ⅳ级）；（3）严重肝、肾功能不全的患者；（4）近期有其他手术或创伤史以及既往有PCI治疗或冠状动脉旁路移植术史的患者；（5）严重高血压控制不良以及脑血管疾病的患者；（6）合并糖尿病等内分泌疾病、急慢性感染、恶性肿瘤、血液病、风湿结缔组织等免疫系统疾病、消化道溃疡患者；（7）研究者认为任何不适合参加本试验的患者。

1.2 基线资料收集

包括患者的性别、年龄、体质量指数、吸烟史、原发性高血压（高血压）病史、冠心病家族史、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮、射血分数及研究期间其他药物应用等。

1.3 白细胞介素- 6及内皮细胞特异性分子- 1浓度测定

所有研究对象于入院即刻、服药后24 h采肘静脉血以及服药后第4、7天晨起采取空腹肘静脉血，每次均为5 mL，分别使用由美国RB公司提供试剂盒和上海酶联生物科技有限公司提供试剂盒，应用双抗体一步夹心酶联免疫吸附法（ELI⁃SA）测定IL-6浓度及ESM-1浓度。

1.4 主要疗效终点观察

对上述患者进行30 d内电话随访，分别统计缺血终点事件发生率包括心源性死亡、急性心肌梗死、需要紧急冠状动脉血运重建和脑卒中；出血事件发生率，包括主要出血（危及生命或致死性）、其他主要出血、次要出血以及轻微出血。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析。计量资料采用（±s）表示，差异性分析选择独立样本t检验。计数资料用［n（%）］表示，用χ2检验或Fisher精确概率法。变量间的相关性分析采用Pearson积差相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料的比较

两组性别、年龄、体质量指数、吸烟史、高血压病史、冠心病家族史、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮、射血分数及研究期间其他药物应用等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1和表2。

表1 两组计数基线资料比较 ［n（%）］

2.2 两组白细胞介素- 6及内皮细胞特异性分子- 1浓度比较

两组IL-6及ESM-1浓度在入院即刻时比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；服药后24 h均有明显上升，第4、7天两者均呈下降趋势，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3、图1、2。

表2 两组计量基线资料比较 ［±s］

表2 两组计量基线资料比较 ［±s］

P值项目n年龄（岁）体质量指数(kg/m2)总胆固醇（mmol/L）低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）谷草转氨酶（u/L）谷丙转氨酶（u/L）肌酐（umol/L）尿素氮（mmol/L）射血分数（%）研究组54 53.28±11.85 24.80±2.55 4.88±0.55 3.09±0.41 1.35±0.43 39.39±8.50 34.56±5.45 88.38±11.09 6.88±1.65 0.50±0.04对照组53 52.49±11.69 24.21±2.46 4.75±0.66 3.18±0.40 1.33±0.43 41.45±6.96 35.50±6.76 85.11±9.90 6.55±1.92 0.49±0.06 0.730 0.226 0.290 0.272 0.785 0.174 0.433 0.111 0.343 0.511

表3 两组IL-6及ESM-1浓度比较较 ［±s］

表3 两组IL-6及ESM-1浓度比较较 ［±s］

项目n IL⁃6（pg/mL）入院即刻服药后24 h服药后第4天服药后第7天ESM-1（ng/mL）入院即刻服药后24 h服药后第4天服药后第7天研究组54对照组53 P值14.17±1.64 28.99±4.47 24.82±4.05 12.77±1.76 14.35±1.38 30.04±4.12 26.02±3.78 13.48±1.46 0.165 0.005 0.001 0.003 1.13±0.15 1.20±0.18 1.13±0.17 1.05±0.16 1.12±0.18 1.27±0.19 1.20±0.18 1.12±0.16 0.806 0.046 0.045 0.012

图1 两组不同时间点IL-6浓度比较图

图2 两组不同时间点ESM-1浓度比较图

2.3 相关性分析结果

为了解ESM-1和IL-6的相关性，我们将入院即刻患者ESM-1与IL-6浓度分别进行了双变量的相关分析，结果显示ESM-1随IL-6浓度升高而升高，ESM-1和 IL-6存在正相关（r=0.462，P＜0.001），见图3。

图3 IL-6与ESM-1的相关性散点图

2.4 两组30 d主要疗效终点比较

研究组与对照组患者在缺血终点事件、出血事件以及总不良事件的发生率上比较，均差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组30 d时主要疗效终点比较 ［n（%）］

3 讨论

替格瑞洛与氯吡格雷均属于口服P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛较氯吡格雷具有无需代谢激活，口服后迅速起效，中位达峰时间短，约为1.5 h并且与P2Y12受体可以逆性结合，停药后血小板功能恢复较快。此外，二者均可以通过抑制炎症细胞如中性粒细胞、单核-巨噬细胞、小胶质细胞、树突状细胞表面的P2Y12受体，从而影响炎症细胞的迁移并产生其他药理学作用［4-5］。

IL-6作为一种促炎因子可以促进肝脏产生如C反应蛋白等急性相蛋白以及纤维蛋白原，促进血栓的形成，并使冠状动脉内炎症进一步加重［6］。IL-6以及IL-6受体和gpl30信号转导蛋白，可以促进心肌细胞表达黏附分子，进一步加强了心肌细胞和白细胞的黏附作用，加重心肌细胞的损伤［7-8］。多项研究表明，IL-6能预测ACS早期病变甚至其严重的并发症，血清中IL-6浓度越高，其发生严重冠心病的风险就越高。本实验结果显示，在服药后24 h、第4天和第7天研究组IL-6浓度低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。该结果表明替格瑞洛可以抑制血管炎性反应并明显优于氯吡格雷。抗血小板药物之所以能有效抑制粥样硬化斑块的进展，其除了能抑制血小板聚集和血栓形成作用之外，还可能来自于对缺血、缺氧环境的改善以及对免疫炎症反应的抑制。替格瑞洛之所以能更加有效地抗炎，我们考虑其机制可能是其无需经过肝代谢激活直接起效，更加强效地抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集，从而抑制炎症因子进一步释放和炎性瀑布的扩大，同时血液二磷酸腺苷浓度的提高亦可产生抗炎作用［9］。

ESM-1又称Endocan，由内皮细胞分泌，Lassalle［11］于1996年发现并首次报道。多项研究表明，ESM-1可作为内皮功能紊乱的一种新型生物标记物。Menon等［10］在动物模型中发现，ESM-1在粥样斑块中呈高表达，从而认为ESM-1浓度的升高可以促进血管平滑肌细胞的迁移、增殖从而参与动脉粥样硬化的病理过程。无独有偶，Tadzic等［11］的研究也显示，ESM-1浓度下降可使内皮细胞活化水平下调，从而延缓动脉粥样硬化的进展。Kose等［12］研究发现，ACS患者血清ESM-1浓度增高，推测ESM-1可能是一种新的内皮紊乱标记物。本实验中我们发现两组均有不同程度降低ESM-1浓度作用，服药后24 h、第4天及第7天替格瑞洛组较氯吡格雷组更能明显降低ESM-1浓度，差异有统计学意义（P＜0.05），提示替格瑞洛有更好的改善血管内皮功能作用。

本研究相关性分析结果显示ESM-1浓度随IL-6浓度的升高而增加，ESM-1和IL-6存在正相关（r=0.462，P＜0.001）关系。我们推测内皮功能紊乱标记物ESM-1可能与IL-6等炎性因子通过一系列复杂机制共同参与急性冠状动脉事件的病理生理过程，ESM-1刺激IL-6等炎性因子的释放，同时IL-6等又促进ESM-1表达，这在国内、外鲜有报道，我们将在今后的试验中进一步研究并报道。

本研究还显示两组患者30 d缺血终点事件发生率比较，差异并无明显统计学意义（P＞0.05），与PLATO试验［13］不尽相同，考虑可能仍与样本量较小有关。在进一步的试验中我们将继续加大样本收集；而两组出血事件发生率比较，差异无明显统计学意义（P＞0.05），揭示替格瑞洛组较氯吡格雷出血风险并没有明显增加，具有良好的安全性，当然随着样本量增加，结果是否有变化我们将进一步研究并报道。

综上所述，替格瑞洛能够更好地降低急性STEMI患者的炎性反应，并稳定其冠状动脉内皮功能，从而进一步稳定冠状动脉粥样硬化斑块，减少血栓的形成以及缺血终点事件的发生，其与氯吡格雷比较并不增加明显的出血风险，值得在临床上推广使用。

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Effect of ticagrelor on serum concentrations of interleukin-6 and endothelial cell specific molecule-1 in pa⁃tients with acute ST-segment elevation myocardial infarction

WEI Peng1，YANG Xiang-jun2，FU Qiang1，LU Wen1，RUAN Hong-yun1，ZHANG Qian1，BAI Jie3，WAN Peng1，QIU Chong-rong4
（1.Department of Cardiology，Xuzhou Central Hospital，The Affiliated Hospital of Southeast University，Xu⁃zhou，Jiangsu 221009，China；2.Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital，Soochow University，Suzhou，Jiangsu 215006，China；3.Department of Geriatrics，Changhai Hospital of The Second Military Medi⁃cal University，Shanghai 200433，China；4.Department of Cardiology，Ganzhou People's Hospital，Ganzhou，Jiangxi 341000，China）

ObjectivesTo observe the changes of serum concentrations of interleukin（IL-6）and endothelial cell specific molecule（ESM-1）affected by ticagrelor in treatment of patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI）and the short-term prognosis was also observed.MethodsA total of 107 patients with acute STE⁃MI were selected，all of whom were treated in Xuzhou Central Hospital for new onset of symptoms and were performed emergency percutaneous coronary intervention（PCI）successfully.The patients were divided into two groups according to the application of ticagrelor in dual antiplatelet therapy（DAPT）：research group（n=54）with ticagrelor and control group（n=53）with clopidogrel.Serum concentrations of IL-6 and ESM-1 immediately after admission as well as 24 h，4 d and 7 d after medication were observed and compared between the two groups.Correlation analysis of IL-6 and ESM-1was carried out.Short-term prognosis of patients with acute STEMI affected by ticagrelor was observed.Re⁃sultsSerum concentrations of IL-6 and ESM-1 of the two groups obviously elevated at 24 h after medication，and there were statistical differences（P＜0.05）；they decreased at the 4th and 7th day，with statistically significant differ⁃ences（P＜0.05）.Serum concentration of ESM-1 increased with the increasing of serum concentration of IL-6，and it positively correlated with IL-6（r=0.462，P＜0.001）.There were no statistical differences of incidences of ischemic end event，hemorrhagic event and total adverse events between research group and control group（P＞0.05）.Conclu⁃sionsTicagrelor can get better effect than clopidogrel in reducing cell inflammation and stabilizing endothelium in treatment of patients with STEMI，so as to improve the stability of atherosclerotic plaque and reduce the ischemic end events，but it does not increase the risk of bleeding，which is worth of clinical application.

myocardial infarction；ticagrelor；percutaneous coronary intervention；interleukin-6；endothelial cellspecific molecule-1

R542.2+2

A

1007-9688（2017）05-0501-05

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.01

江苏省青年医学人才项目（项目编号：QNRC2016382）；徐州市社会发展项目（项目编号：KC16SH028）。

魏鹏（1983-），男，医学博士，主治医师，研究方向为冠心病的基础与临床。

杨向军，E-mail：Yang_Xiangjun@163.com

2016-09-05）