基于中药资源产业化过程副产物开发禽畜用药及饲料添加剂的策略与路径

赵明 段金廒 张森 郭盛 宿树兰 吴启南 唐于平 曾建国

[摘要]全球抗菌素耐受形势严峻，威胁人类健康，通过天然产物或传统药物资源的替代或减少食源性动物养殖抗菌素使用是世界各国追求和努力的方向之一。中药材生产及深加工产业化过程中产生大量的非药用部位及副产物未得到有效利用，既造成资源的巨大浪费，又加剧了生态环境压力。然而，基于其传统应用记载和现代研究发现，这些未被利用的植物组织或副产物中含有的清热解毒、抗菌消炎等功能性化学物质，可作为禽畜用药及饲料添加剂的原料加以利用。该文在简述全球抗菌素耐受带来的严峻形势、抗菌素在食源性动物养殖中的应用等基础上，提出基于中药资源产业化过程副产物开发畜禽饲料添加剂及抗菌用药的策略和路径，以期为中药资源利用效率和效益的提升及多途径、多层次利用途径的拓展提供借鉴。

[关键词]中药资源副产物； 禽畜用药； 饲料添加剂； 开发利用

Research strategies for feed additives and veterinary medicines from

side products of Chinese medicine resources industrialization

ZHAO Ming1， DUAN Jinao1*， ZHANG Sen1， GUO Sheng1， SU Shulan1，

WU Qinan1， TANG Yuping1， ZENG Jianguo2

（1. Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization， National and Local Collaborative

Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine， Key Laboratory of

Chinese Medicinal Resources Recycling Utilization of State Administration of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；

2. National and Local Union Engineering Research Center for the Veterinary Herbal Medicine Resources and Initiative，

Hunan Agricultural University， Changsha 410128， China）

[Abstract]The global antimicrobial resistance has been a big challenge to the human health for years It has to make balance between the safety of animal products and the use of antimicrobials in animal husbandry Any methods that can minimize or even phase out the use of antimicrobials in animal husbandry should be encouraged We herein describe the research strategies for feed additives and veterinary medicines from the side products of Chinese medicine resources industrialization Killing two birds with one stonebesides the major purposes， the rational utilization of nonmedicinal parts and wastes of industrialization of Chinese herbal medicines is also achieved under the proposed strategies.

[Key words]side products of Chinese medicine resources； feed additives； veterinary medicines； development

食源性动物养殖中抗菌素的长期使用导致耐药菌的产生已严重威胁到生态环境与人类健康安全，相关问题的国际共识是在食源性动物养殖程中将越来越严格的规管抗菌素的使用。据世界动物卫生组织提供的报告指出，至2050年人类将需要70%以上的动物性蛋白增量来满足人类消费需求[1]，如何保障食源性动物养殖业健康发展及其肉类产品的安全已成为迫切关注的课题。目前中国每年抗菌素的消耗量占世界总量的一半，其中的52%又主要用于农牧业，形势尤为严峻。

中草药用于禽畜疾病防治具有悠久的历史，也是支撑我国中兽药及饲料添加剂产业发展的物质基础和资源保障。近些年来，随着国内外依赖中药和天然藥物资源为原料的庞大产业集群的迅猛发展，药材生产及深加工产业化过程产生的非药用部位及副产物的生物产量高达亿吨计，未能得到有效利用，不仅造成资源的巨大浪费，且导致生态环境的严重污染[2]。因此，基于中药资源化学的研究思路与中药资源循环利用的策略路径，挖掘传统中医药用药经验，发现其应用于禽畜疾病防治的资源价值，既可促进食源性动物健康、减少抗菌素的使用，又能实现中药资源产业化过程副产物的有效利用，有效延伸资源经济产业链，必将产生良好的社会经济生态效益。据此，本文将在简述全球抗菌素耐受、抗菌素及相关植物源产品在食源性动物养殖中的应用基础上，探讨基于中药资源产业化过程副产物开发食源性动物养殖抗菌用药及饲料添加剂的策略和路径。endprint

1全球抗菌素耐受形势及国际应对

抗菌素长期或不当使用极大促进了抗菌素耐受的发展。耐药菌、多重耐药菌以及“超级菌”不断出现，使人类将面临“无药可用“的严峻局面[35]。据世界卫生组织报告，目前抗菌素耐受每年导致70万人死亡[6]。英国Jim O′Neill爵士《全球抗菌素耐受回顾》报告中指出，如果任其抗菌素使用泛滥，至2050年抗菌素耐受将会导致全球每年1 000万人死亡，累计造成100万亿美元的经济损失；尤为严重的是当前抗菌素用量约占世界一半的中国，到2050年将导致每年100万人死亡，将可造成20万亿美元的重大损失[7]。

世界卫生组织 （WHO）、联合国粮食和农业组织 （FAO）和世界动物卫生组织（OIE） 于2015年联合声明，共同应对全球抗菌剂耐受危机[8]；随后WHO发布抗菌剂耐受全球行动计划[9]；2016年，WHO/FAO/OIE联合发布了发展中国家抗菌剂耐受行动计划手册。皆是在促进全球在“同一个健康”主旨下，共同应对抗菌剂耐受威胁[10]，并要求各成员国应在2017年5月或之前制定国家层面行动计划。

值得关注的是瑞典早在1986年即宣布全面禁止抗菌素饲料添加，成为首个禁用饲用抗菌素的国家。欧盟2003年颁布法令，自2006年1月1日起全面禁止抗菌素生长促进剂[5]。美国宣布于2017年1月1日禁止抗生素作为促生长剂添加。中国政府在国家行动计划中明确提出了“人兽共用抗菌药物或易产生交叉耐药性的抗菌药物作为动物促生长应用逐步退出”及“推动动物专用抗菌药物和可替代抗菌药物的动物疾病预防与促生长产品研究与开发”等具体要求和目标[11]。国际相关组织及国家应对抗菌素耐受行动见表1。

2抗菌素及相关植物源产品在食源性动物养殖中的应用

抗菌素在食源性动物养殖中的应用主要有2个方面：以促生长为目的的长期低剂量添加以及疾病防治。在食源性动物养殖过程中添加低剂量抗菌素以实现促生长目的是行业惯常行为，且由来已久。1948年，动物营养学家Robert Stokstad和生物化学家Thomas Jukes在利用金霉素链霉菌Streptomyces aureofaciens发酵生产金霉素的研究中，无意间发现低剂量金霉素可以促进鸡的生长。自此，食源性动物养殖中以促生长为目的的长期抗菌素低剂量添加拉开帷幕，迄今已有近70年的历程。在疾病防治中，除了针对性的疾病治疗外，为了达到所谓“疾病预防”目的，周期性或长期投放亚治疗剂量的抗菌素。毋庸置疑，以上2种做法对食源性动物养殖的效率和效益发挥了积极作用，但却造成了人类无法忽视的严重后果，即长期、非治疗剂量抗菌素的压力环境下，极大地诱导和促进了耐药菌的不断出现。

为了应对这种窘迫局面，最大限度保持现有抗菌素的有效性是人类可以采取的有效手段之一。在食源性动物养殖领域，任何能减少甚至避免使用抗菌素的举措都具积极意义。基于中药及天然药用生物资源积极发展有利于食源性动物健康及疾病防治的手段，逐步实现抗菌素的有效替代将具有深远和重大意义。

目前国际上基于植物提取物的饲料添加剂（phytogenic feed additives/plant extract additives）多以替代抗菌素生长促进为主（促进营养吸收、提高饲料转化率、支持肠道健康等）。奥地利Delacon公司，多年来致力于发展天然植物饲料添加剂以替代抗菌素生长促进剂，产品涵盖禽类、猪及反刍动物类等。澳大利亚主要饲料添加剂生产商BEC公司，产品涵盖营养剂、酶制剂、有机酸、蛋白多肽、植物提取添加剂等，但有关植物提取添加剂，没有提供公开信息。被称为“植物抗生素”的牛至油是近年来国际上的应用和研究热点，在禽畜、水产养殖中被广泛应用[1216]。我国农业部于2001年批准其为饲料药物添加剂（农牧发[2001120号），用于预防及治疗猪、鸡大肠杆菌、沙门氏菌所致的下痢，以及促进禽畜生长。英国Meriden公司经过多年研究，基于纯天然牛至油开发出用于水产、家禽、反刍动物、猪及宠物等的OregoStim系列产品，可促增重、提高饲料转化率、提高机体免疫力、促进肠道健康、抗应激、增加存活率等。近年来，我国学者基于罂粟科药用植物博落回Macleaya spp资源研制开发的国家二类新兽药及药物饲料添加剂“博落回散”用于禽畜养殖的抗菌及促生长，产品销往欧美等国际市场[17]。

3基于中药资源产业化过程副产物发展食源性动物养殖抗菌用药及饲料添加剂

31可行性

中草药用于禽畜疾病防治具有悠久的历史。2 000多年前的“汉简兽医方”即有中草药用于治疗马、牛疾病的记载。《中华人民共和国兽药典（2015）》收录有751项中兽药。中药材生产过程产生的非药用部位及下脚料，以及深加工产业化过程产生的副产物均含有可进一步开发利用或循环利用的资源性化学物质。例如，黄连须为药材产地加工过程产生的“非药用部位”，研究发现其含有丰富的小檗碱、黄连碱等生物碱类成分[18]，对湿热型腹泻、犬猫病症、动物痢疾等多种疾病具有良好疗效[19]；以黄连须为主要原料开发的的“黄连须散”，能显著提高猪、鸡、兔、奶牛等动物湿热泻痢的治愈率[20]；杜仲叶作为新型饲料添加剂，具有提高动物生产性能、增强机体免疫力、改善畜禽产品品质等多种功能[2122]。因此，中药资源产业化过程副产物是开发食源性动物养殖抗菌用药及饲料添加剂的宝贵资源。

32策略和路径

321饲料添加剂的创制策略

按照中国《饲料和饲料添加剂管理条例》，饲料添加剂可分为营养性饲料添加剂（为补充饲料营养成分）、一般饲料添加剂（为保证或者改善饲料品质、提高饲料利用率）以及药物饲料添加剂（为预防、治疗动物疾病）。中藥饲料添加剂一般属于药物饲料添加剂的范畴，应依照《兽药管理条例》执行，但尚存交叉空间。如农业部《饲料添加剂品种目录2013》即收入了杜仲叶提取物、淫羊藿提取物、苜蓿提取物、紫苏籽提取物等中草药提取物品种。基于中药资源产业化过程副产物发展的饲料添加剂，属于中药饲料添加剂的大范畴，但与一般中药材（药用部位）饲料添加剂尚有一定区别。endprint

3211源于“药食两用”中药资源副产物的饲料添加剂中国农业部发布的饲料原料目录，多属于食源或“药食两用”材料。据行业部门分析预测，中国饲料工业年产值5 400亿元，其中“药食同源中药”预混料产值近1 000亿元[23]。因此，适宜“药食两用”中草药非药用部位及副产物具有广阔的应用前景，可在系统研究的基础上发展饲料添加剂甚或饲料原料。例如，薯蓣科植物薯蓣Dioscorea opposita的地上茎叶和山药豆尚未被有效利用，文献记载山药豆性味温厚，具有补中益气、健脾益胃、助消化之功效[24]；同属植物紫山药D alata茎叶中含有较为丰富的咖啡酸及其衍生物、芦丁、槲皮素、山柰酚等黄酮类资源性化学物质[25]。因此，以我国传统中医药和中兽药用药经验为指引，以现代科技手段为支撑，进一步系统揭示山药地上部分在促生长、免疫调节、肠道菌群调节、抗菌等方面具有的潜在资源价值，将山药豆及山药茎叶资源以禽畜饲料原料或饲料添加剂的形式加以有效利用。

“药食两用”中药资源非药用部位及副产物一般不具有饲食安全风险，但应综合评估农药残留、重金属残留及霉菌毒素等不安全因素。该类资源的利用主要集中于喂饲动物的营养、促生长和免疫调节等方面，通过平衡营养、促进消化吸收、增强非特异性免疫等途径保障禽畜健康和提高抵抗致病菌的能力，从而降低抗菌素的需求。

3212源于药用原料及深加工生产过程副产物的饲料添加剂“药食两用”之外的中药资源更偏于“药”的特质，可基于此类中药资源发展具有机体免疫调节、抑杀致病菌作用的饲料添加剂。此类饲料添加剂不能作为日常添加，需在充分科研依据基础上遵循“适时、适量”的施用原则。例如，黄芪茎叶超微粉、总黄酮均有免疫调节作用，可应用于禽畜养殖中，以促进禽畜整体健康质素，减少患病及需要抗菌素的几率[2627]；黄连须、忍冬茎叶等，可在疾病高发季节或者周边地区已经出现某种疾病流传的高风险情况下，做防御性投放，以抑杀致病菌的传播蔓延。

具有抗菌功效的饲料添加剂应优先发展标准提取物。针对特定的中药资源非药用部位或工业药渣，通过系统研究确定标准提取物（总提物或有效部位）制备工艺，并建立相应的质量标准，结合相应的体内外生物活性评价，确定其有效抗菌谱，继而基于不同食源性动物临床实验，确定适用剂量，以实现质量可控、施而有效的目的。除了单一原料或其标准提取物，还可基于中医配伍思想和药性特点进行组方，以期产生相互协同、增效减毒的目的，充分发挥我国传统医药学智慧，也有利于形成和保护知识产权。

3213源于微生物酵解复合物的饲料添加剂中药资源产业化过程副产物含有丰富的粗纤维、粗蛋白、粗脂肪、矿物质以及生理活性物质，是微生物发酵的理想基质。由其与益生菌共发酵而成的饲料添加剂，除了可促进食源性动物对营养成分的消化吸收、提高饲料转化率外，还能在调节动物肠道菌群、提高目标产物抗菌能力方面有所裨益。例如，鼠李糖乳杆菌CLT09及长双歧杆菌NCC2705与健胃消食片药渣的共发酵产物对脾虚小鼠的肠道菌群起到了良好的调节作用[28]；黄芪水提药渣与棘孢木霉共发酵，发酵产物中各类型活性物质含量明显增加，其中黄芪甲苷在发酵液中的释放量增加了4倍，发酵产物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌，及沙门氏菌等具有较强的抑制作用，从而创制出具有良好抗菌性能的饲料添加剂[29]。

322抗菌兽药的创制策略

新型抗菌中兽药的研制，宜以“可接受剂量范围下达到与相关抗菌素相似疗效”为目标，不宜盲目追求抗菌素的低剂量。在药效评价过程中的给药方式上应充分考虑中药活性物质的作用特点，抗菌中兽药预防性给药可能会强于治疗性给药，即在具体的实验研究中，可设计先给药再造模及先造模再给药2种模式，以考察其疗效差异。

3221基于单一活性部位或成分的抗菌兽药许多中草药具有明确的抗菌功效，常见清热解毒类药用植物黄连Coptis chinensis、黄柏Phellodendron chinensis、黄芩Scutellaria baicalensis、丹参Salvia miltiorrhiza、苦参Sophora flavescens和苦豆子S alopecuroides等资源类群，其不同组织器官中均含有不同类型的抗菌活性成分。因此，将其非药用部位或工业生产药渣作为开发中兽药的新型原料具有重要意义。例如，苦豆子总碱可用于治疗鸡白痢病[30]；总碱对引起奶牛乳房炎的3种主要病原菌无乳链球菌、大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌具有良好的抑制作用[31]，可做成乳房灌注剂[32]以及涂膜剂[33]用于奶牛乳房炎的防治；该总碱还可逆转耐药大肠杆菌对药物的敏感性等[34]。但由于以苦豆子苦参碱类成分为主要原料的资源性产品众多，造成苦豆子资源紧缺，同时还间接影响每年近万公顷沙化土壤的有效固化。研究发现，苦参种子含有丰富的与苦豆子相似的苦参碱类成分，而我国苦参种植每年产生10余万吨苦参种子未能有效利用。因此，可将苦参种子作为新资源用以苦豆子相关产品的生产以及升级产品的研发创制[35]。

3222基于协同增效配伍的抗菌兽药在中医药配伍思想和策略的指导下，基于不同抗菌机制的中药进行合理组合，实现其相互作用和协同增效的目的。例如，苦参黄酮与苦参生物碱对葡萄球菌、痢疾杆菌、福氏志贺菌等表现较强的协同杀菌作用[36]。银杏叶提取物可抑制猪链球菌2型毒力因子的生物学功能，干预细菌感染过程而发挥抗感染作用[38]，槲皮素可作用于革蘭阴性菌Ⅲ型分泌系统及毒力因子，减轻被侵染宿主的临床症状[37]，配伍使用将对革兰阴性菌感染起到“标本兼治”的疗效。

基于此，从中药资源产业化过程副产物研究发现天然抗菌剂或抗菌素的协同增效剂，将可有效替代或降低抗菌素的使用量，发挥中医药配伍用药之特色优势。研究发现，黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、汉黄芩苷等资源性化学成分联合β内酰胺类抗生素使用，可显著增强对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用[39]。因而，以富含此类黄酮类物质的黄芩茎叶或其提取物为原料，即可替代以往消耗大量黄芩药材以满足用于制备β内酰胺类抗生素协同增效剂的需求。研究尚表明，丹参酮与万古霉素联合使用可显著降低其抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度[39]。然而，在丹参配方颗粒生产、丹红注射剂及复方丹参滴丸等水提工艺生产过程产生的丹参固体废弃物中富含的丹参酮类资源性物质未被循环利用，造成这一宝贵化学资源的大量浪费。endprint

4基于中药资源产业化过程副产物开发禽畜抗菌用药的路径

基于中药资源产业化过程副产物开发禽畜抗菌用药，宜选取清热解毒类常用大宗药材品种生产过程产生的大量非药用部位，以及深加工产业化过程产生的固液廢弃物及副产物等加以研究，发现其可利用资源价值。整体路线设计宜采取基于实验室体内外资源价值发现初级产品研制禽畜整体动物疗效确认，然后再反向开展产品优化功效物质基础内在质量评价等研究的“逆向策略”（图1）。

5讨论

基于中药资源产业化过程副产物开发的禽畜用药和饲料添加剂可望从不同途径减少禽畜用抗菌素的使用。病原体耐药性是其面对外界环境胁迫而表现出来的自然选择，是其自身的自然生物属性，凡对其构成生存压力的因素均可激发、诱导适应性变异。虽然中药及天然药物资源具有多成分、多靶点、不易产生耐药性等化学合成药所不具备的诸多优点，但“不易”远非“不会”，特别是对病原微生物具有直接抑杀作用的抗菌、抗病毒、抗寄生虫等中草药亦应科学应对。

抗菌素的发现与发展对人类健康的贡献毋庸置疑，但由于人类的不当使用所产生的深刻教训亦应被严肃对待。因此，在基于中药资源创制和使用食源性动物用药、饲料添加剂的实践中应不忘前车之鉴，科学应对潜在的可能风险。同时尚需注意的是目前有关中药饲料添加剂、中兽药的作用机制、动物体内代谢过程以及可能的药物残留问题研究十分薄弱，需在新产品研发过程中予以重视和加强，以便科学合理的指导禽畜用药。

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[责任编辑吕冬梅]endprint