益气活血法治疗特发性膜性肾病的Meta分析

2017-10-20郑启艳孙鲁英金化男周倩张雯王娅辉

中国中药杂志 2017年18期

郑启艳孙鲁英++金化男周倩 +张雯王娅辉

[摘要]特發性膜性肾病（IMN）的发病率越来越高，中医药治疗INM的临床研究也日益增多。该研究客观评价益气活血法治疗IMN的有效性和安全性。计算机检索了PubMed，EMbase，the Cochrane Library，中国生物医学文献数据库（CBM），中国知网（CNKI），万方（Wanfang），维普（VIP）数据库。2名研究者单独筛选文献、提取资料，并用软件RevMan 53作Meta分析，用软件GRADEprofiler 36按照GRADE系统对Meta分析的结局指标进行证据分级。最终纳入11个研究，共725例IMN患者。Meta分析结果显示：运用益气活血法治疗IMN，降低患者的24 h UTP[RR=-123，95% CI=（-194，-053），P=0000 6]，TC[RR=-039，95% CI=（-057，-020），P<0000 1]、TG[RR=-049，95% CI=（-082，-015），P=0004]及升高ALB[RR=356，95% CI=（164，547），P=0000 3]的效果显著优于对照组，且安全性[RR=023，95% CI=（010，052），P=0000 4]更高。但在改善Scr[RR=-325，95% CI=（-935，284），P=030]和BUN[RR=-081，95% CI=（-229，066），P=028]方面无显著性差异。并统计临床使用频次居前6位的中药，依次是黄芪、当归、川芎、党参、白术、丹参。目前证据提示临床中治疗IMN时，当注重中医之益气活血法的应用，同时重视黄芪、当归、川芎等中药的合理使用；由于主要结局指标24 h UTP的GRADE证据等级为极低质量，尚缺乏高质量证据证实益气活血法的临床疗效，仍需要更多设计严瑾、大样本的多中心随机对照试验进一步加以验证。

[关键词]特发性膜性肾病；益气活血法；随机对照试验； Meta分析

Metaanalysis of Yiqi Huoxue method in treating idiopathic

membranous nephropathy

ZHENG Qiyan1， SUN Luying2*， JIN Huanan2， ZHOU Qian1， ZHANG Wen1， WANG Yahui1

（1. First School of Clinical Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China；

2. Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China）

[Abstract]The incidence of idiopathic membranous nephropathy （IMN） is increasing year by year， and the clinical research on Chinese medicine treatment of INM is also growing This study aims to evaluate the efficiency and safety of Yiqi Huoxue method for IMN Data sources used were from PubMed， EMbase， the Cochrane Library， CBM， CNKI， Wanfang and VIP database Two researchers independently screened the literature and extracted data RevMan 53 software was used for Meta analysis， and the evidences were graded for the outcomes according to GRADE system by using GRADEprofiler 36 Eventually， eleven trials （725 participants） were included in the Metaanalyses There was statistically significant difference between Yiqi Huoxue method and controls when combining all trials in 24 h UTP [RR=-123， 95%CI=（-194，-053）， P=0000 6] or when combining all trials in ALB [RR=356， 95%CI=（164， 547）， P=0000 3] Meanwhile， there was statistically significant difference between Yiqi Huoxue method and controls when combining all trials in TC [RR=-039， 95%CI=（-057， -020）， P<0000 1] or when combining all trials in TG [RR=-049， 95%CI=（-082， -015）， P=0004] However， there was no statistically significant difference between Yiqi Huoxue method and controls when combining all trials in Scr [RR=-325， 95%CI=（-935， 284）， P=030] or when combining all trials in BUN [RR=-081，95%CI=（-229， 066）， P=028] In the statistics， the most frequently used Chinese medicines in clinical application were Astragali Radix， Angelicae Sinensis Radix， Chuanxiong Rhizoma， Codonopsis Radix， Atractylodis Macrocephalae Rhizome and Salvia Miltiorrhiza The present evidences suggested that Yiqi Huoxue method should be thought highly of in the treatment of IMN， and at the same time， the rational use of traditional Chinese medicine， such as Astragali Radix， Angelicae Sinensis Radix， Chuanxiong Rhizoma also should be paid attention to However， due to the GRADE evidence grading of the primary outcome measure of 24 h UTP had very low quality， this review can not provide highquality evidence to prove the clinical efficacy of this method More welldesigned and largescale multicenter randomized controlled trials should be conducted in the future for verification.endprint

[Key words]idiopathic membranous nephropathy； Yiqi Huoxue method； randomized controlled trial； Metaanalysis

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）为成人原发性肾病综合征最常见的原因[1]，其病理特点是肾小球基底膜上皮細胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫性增厚[2]。在我国，IMN的发病率约占所有肾小球疾病的10%，且正逐年上升[3]。由于该病约有20%～33%的自发缓解率，也有30%～40%左右的患者最终发展为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）[4]，使得IMN的治疗在临床上仍存在诸多争议。西医目前主张激素联合免疫抑制剂治疗，对于延缓肾功能恶化有较确切的疗效，但随之高发的不良反应（如震颤、高血压、感染等）给维持治疗带来阻碍[5]。中医学中无明确“膜性肾病”的病名，根据该病患者临床常见乏力、水肿、泡沫尿等表现，将其归属于“水肿”、“虚劳”、“尿浊”等范畴。近年来，运用益气活血法治疗IMN的临床研究较多，但疗效不一，且缺乏与之相关的系统评价，因此本研究采用Cochrane系统评价的方法对益气活血法治疗IMN的疗效及安全性进行客观评估，以期为临床应用提供循证医学依据。

1资料与方法

11资料来源

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI），万方全文数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（VIP），中国生物医学文献数据库（CBM），PubMed，the Cochrane Library，EMbase，手工补充检索北京中医药大学图书馆关于膜性肾病的重要会议集和过刊资料，所有检索均截止至2017年2月。中文检索词包括：特发性膜性肾病、益气、活血、中医药、临床研究、临床观察、随机对照试验；英文检索词包括："membranous nephropathy"，"membranous glomerulonephritis"，"traditional Chinese medicine"，"supplementing Qi"，"activating blood circulation"，"Yiqi Huoxue"，"randomized controlled trials"，"clinical trials"。

12纳入标准

研究类型为随机对照试验（randomized controlled train，RCT）；研究对象为符合公认的IMN的临床诊断或病理诊断标准[6]；干预措施为采用口服益气活血中药汤剂（剂量、用法及疗程不限）为主，单用或联合西药治疗；对照方式为基础治疗和（或）其他非中药汤剂治疗；结局指标为24 h尿蛋白定量（24 h UTP）、血白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血清总胆固醇（TC）、血清甘油三酯（TG）；组间均衡性好，性别、年龄、病程、基本病情（如治疗前的24 h UTP，Alb，Scr，BUN，TC，TG），均具有可比性。

13排除标准

观察对象不符合诊断标准或无诊断标准；未严格设置对照组，或试验设计不严谨；干预措施中所用中药汤剂的组成不明或同时使用多种中药（如联合使用中成药）者；结局指标数据不全或无法获得全文的文献；重复发表的文献，取最近发表的研究。

14资料提取

根据研究内容编制资料提取表，由2名研究者独立提取资料，交叉核对，意见有分歧时，第3人参与共同讨论解决。资料提取内容：文献的基本特征，包括文题、作者、发表年份、出处、随机方式等；观察对象的基本特征、治疗干预措施及疗程、中医治法、结局指标、不良反应。

15偏移风险评价

参考Cochrane系统评价员手册51中对RCT的偏倚风险评价工具[7]评估纳入文献的偏移风险，由2名评价员独立地对以下每一个条目作出"high"、"low"、"unclear"的评价：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对研究者和受试者盲法实施；④对结局指标评价盲法实施；⑤结果数据完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏移来源。

16数据分析

用软件RevMan 53对数据进行合并分析。主要结局指标为24 h UTP，Alb，次要结局指标为Scr，BUN，TC，TG，用相对危险度（risk ratio，RR）对结局指标进行合并，并计算95%的可信区间（95% confidence interval，95%CI）。用I2判断纳入研究的异质性，显著性水准设定为005，即P<005时表示不同疗法的治疗效果差异具有统计学意义。I2在0～40%，30%～60%，50%～90%，75%～100%分别表示异质性为可能不重要、中度、实质性、高度[8]。当P≥010，I2<50%时，采用固定效应（fixed effect model）模型分析，反之，则选用随机效应模型（random effect model）进行分析。当合并某个结局指标的文献超过10个研究时，运用漏斗图分析发表偏移。

17证据质量评价

用软件GRADEprofiler 36按照GRADE（grades of recommendation，assessment，development and evaluation）系统[9]将Meta分析每个结局指标的质量评为高、中、低、极低4个级别，以显示证据指导的力度。GRADE证据质量分级如下：①高质量：进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度；②中等质量：进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果；③低质量：进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度，且该评估结果很可能改变；④极低质量：任何疗效评估结果都很不确定。endprint

2结果

21文献筛选流程

共检索到429篇文献。将各数据库检索到的文献题目导入NoteExpress 30软件，通过该软件查重，排除132篇文献；进一步阅读标题和摘要排除与本研究无关文献228篇；再下载并仔细阅读全文，排除56篇文献，最终纳入RCT共11篇。文献筛选流程图及结果见图1。

22纳入文献特征

共纳入的11篇RCTs中，中文文献10篇[1019]，英文文献1篇[20]，共725例IMN患者。文献发表时间从2004—2017年；4篇文献有脱落及退出[10，1617，20]，其余试验未提及失访或退出。所有研究均提及各组在性别、年龄、病程、治疗前病情等基线资料方面均衡，差异无统计学意义，见表1～3。

23纳入研究偏移风险

纳入的11篇RCTs都使用随机化原则，其中利用SAS软件的文献有1篇[20]，采用随机数字表的文献有5篇[10，1314，16，18]，其余文献仅提及随机；采用分配隐藏的文献有1篇[17]；所有文献均未对研究者和受试者及数据分析者采用盲法；有1篇文献基线资料和结局指标数据不详细[10]；有1篇病例选择全为分期较严重的患者而存在选择性报告偏移[13]，见图2。

24对蛋白的影响

24124 h尿蛋白定量（24 h UTP）11项试验比较了益气活血法治疗IMN对24 h UTP的影响[1020]，治疗组364例，对照组361例。总体合并后的异质性为I2=96%，P<0000 01，表明总体纳入研究具有高度异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。统计结果显示，治疗组降低24 h UTP的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义[WMD=-123，95%CI（-194，-053），Z=342（P=0000 6<005）]，见图3。

242血浆白蛋白（ALB）11项研究比较了益气活血法治疗IMN对ALB的影响[1020]，治疗组364例，对照组361例。总体合并后的异质性为I2=90%，P<0000 01，表明总体纳入研究具有高度异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。统计结果显示，治疗组升高ALB的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义[WMD=356，95%CI（164，547），Z=364（P=0000 3<005）]，见图4。

25对血脂的影响

251血清总胆固醇（TC）5项研究比较了益气活血法治疗IMN对TC的影响[10，12，15，1819]，治疗组146例，对照组138例。总体合并后的异质性为I2=0%，P=077>005，表明总体纳入研究之间的异质性不重要，故采用固定效应模型进行合并分析。统计结果显示，治疗組降低TC的疗效优于对照组，差异有统计学意义[WMD=-039，95%CI（-057，-020），Z=414（P<0000 1）]，见图5。

252血清甘油三酯（TG）6项研究比较了益气活血法治疗IMN对TG的影响[1012，15，1819]，治疗组174例，对照组168例。总体合并后的异质性为I2=57%，P=004<005，表明总体纳入研究具有中度异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。统计结果显示，治疗组降低TG的疗效优于对照组，差异有统计学意义[WMD=-049，95%CI（-082，-015），Z=284（P=0004<005）]，见图6。

26对肾功能的影响

261血肌酐（Scr）9项研究比较了益气活血法治疗IMN对Scr的影响[1015，1719]，治疗组267例，对照组260例。总体合并后的异质性为I2=84%，P<0000 01，表明总体纳入研究具有实质异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。统计结果显示，治疗组降低Scr的疗效与对照组相当，差异无统计学意义[WMD=-325，95%CI（-935，284），Z=105（P=030>005）]，见图7。

262尿素氮（BUN）6项研究比较了益气活血法治疗IMN对BUN的影响[1114，17，19]，治疗组198例，对照组187例。总体合并后的异质性为I2=96%，P<0000 01，表明总体纳入研究具有高度异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。统计结果显示，治疗组降低BUN的疗效与对照组相当，差异无统计学意义[WMD=-081，95%CI（-229， 066），Z=108（P=028>005）]，见图8。

27安全性

4篇文献报道有不良反应出现[1618，20]。治疗组在治疗过程中共有11例出现不良反应：3例出现咳嗽，2例出现感染，2例出现消化道不良反应，1例出现痤疮，1例出现白细胞减少，1例出现失眠，1例出现肺栓塞。对照组在治疗过程中共有33例出现不良反应：5例出现咳嗽，4例出现肝损伤，9例出现感染，5例出现消化道不良反应，2例出现痤疮，2例出现白细胞减少，4例出现失眠，1例出现肺栓塞，1例出现间质肺炎。数据经Meta分析后，结果显示，治疗组的不良反应明显低于对照组，差异具有统计学意义[WMD=023，95%CI（010，052），Z=355（P=0000 4<005）]，见图9。

28发表性偏移

本研究用漏斗图来检测发表偏移，以结局指标24 h UTP按照是否符合STRICTA声明进行检测，共11个研究，结果显示漏斗图不对称，提示可能存在发表性偏移，见图10。

29GRADE证据分级

从偏移风险、不一致性、间接性、精确性、发表性偏移5个方面主要结局指标24 h UTP进行GRADE证据分级。11项研究有10项随机方法正确，均未为使用分配隐藏和盲法，24 h UTP为客观指标，盲法使用与否对24 h UTP几乎无影响，故偏移风险降一级；可信区间与效应量的比值在大于50%，endprint

可信区间较宽，精确性差，故精确性降一级；11项研究的异质性检测I2为96%，P<005，合并研究后存在异质性，且合并后漏斗图不对称，故发表偏移降二级；经综合分析，形成证据体发现24 h UTP的证据分级均为低质量。

3讨论

本研究按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》[21]和PRISMA （Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses）声明[22]完成系统评价。本研究的Meta分析结果显示：以益气活血法为主治疗IMN和对照组比较能显著降低患者的24 h UTP，TC，TG，同时明显升高患者的ALB，合并后差异具有统计学意义（Z24 h UTP=342，P24 h UTP=0000 6<005；ZTC=414，PTC<0000 1；ZTG=284，PTG=0004<005；ZALB=364，PALB=0000 3<005）；但对于改善患者的Scr，BUN，两者无显著性差异（ZScr=105，PScr=030>005；ZBUN=108，PBUN=028>005）。在治疗的安全性方面，治疗组的不良反应发生情况明显低于对照组（ZScr=355，PScr=0000 4<005）。以上结果说明以益气活血法为主治疗IMN在降低患者24 h UTP，TC，TG，升高ALB及安全性方面显著优于单纯的西医基础治疗或目前推荐的激素+免疫抑制剂治疗。同时，治疗组在降低Scr，BUN即改善肾功能方面与对照组相比无显著差异，可能与本研究中肾功能严重受损的病例数偏少、观察时间较短有关，另一方面，导致IMN患者肾功能进展的因素较为复杂，蛋白尿不是唯一因素，对于该结果，还需要高质量的相关临床试验证实。

据本研究数据统计，临床常用的益气活血中药有黄芪（100%）、当归（818%）、川芎（727%）、党参（455%）、白术（455%）、丹参（455%）。黄芪甘温补气，升提固摄，促气旺则血行，瘀去络自通，尚有利水消肿的作用；当归活血养血，祛瘀而不伤血；川芎活血行气，为“血中气药”；丹参活血祛瘀，又有“补新血”之功；党参、白术均能健脾益气，白术亦有燥濕利水之效[23]。这些中药不仅从传统中医学的角度被证实对IMN的治疗有较为可观的效果，现代药理学对这些中药的研究也日益增多。其中，黄芪、党参具有双向免疫调节作用，对肾小球基底膜的电荷屏障和机械屏障均有保护作用，是减少肾性蛋白尿、降低肾小球内压的常用中药[24]，黄芪还能降低血脂及血小板黏附率、减少血栓形成，能改善IMN患者的高凝状态[2526]。当归具有改善毛细血管通透性，增加血流量，改善肾微循环等作用，且有助于免疫复合物的清除和病变组织的修复[27]。白术能明显提高机体免疫功能[28]；其精提取物还能有效调节高脂大鼠血脂紊乱[29]。川芎经现代药理研究表明其有效成分主要是川芎嗪，可抑制血小板激活与聚集，提高红细胞及血小板表面电荷，降低血液黏度，抗血栓形成[30]，亦能直接清除自由基，从而起到减轻免疫复合物的沉积、减少尿蛋白的作用[31]。丹参可抑制肾脏成纤维细胞增殖，减轻肾脏病变[32]；并具有抗血小板聚集、抑制血栓形成的功能[33]。因此，在以益气活血为基本治疗大法时，当重视以上中药的灵活应用，虽然上述中药的药理及作用机制还有待更加深入、全面的研究，但根据其临床疗效及目前研究结果，这些中药值得临床选择性应用并进一步拓展。

IMN属难治性肾病综合征，主要临床表现为乏力、水肿，其病因病机主要为气虚、血瘀[34]，气虚无力化水致水液停聚而成水肿，无力推动血行致血行不畅则有血瘀；气虚固摄失常，无权统血，离经之血亦化为瘀血；瘀血也为水肿形成之因，正如《金匮要略》云“血不利则为水”。反之，瘀血不去亦会导致气机失调，两者相互影响，并致使其他病理产物的生成[35]。另一方面，IMN患者的理化检查主要提示大量蛋白尿、高血脂和高凝状态[36]。中医学认为蛋白属于人体精微物质，精微外泄即蛋白尿的产生主要归咎于气虚固摄无权致精微外泄，及血瘀致血中精微物质不循常道而溢于脉外；高血脂和高凝状态使得该病较为突出的合并症是血栓、栓塞，常见于肾静脉血栓等，发生率为10%～60%[37]，此与中医“久病必瘀”、“气虚致瘀”之理论相吻合。此外，王琳等[38]结合IMN的西医发病机制，认为免疫复合物在上皮下沉积、基底膜增厚等病理变化当归于中医微观辨证之“瘀血”证。综上所述，IMN的病机从多方面来看均以气虚血瘀为根本，则其治疗当以益气活血为主，求其本源，佐以利湿等辨证对症治疗。

本研究以中医、中药理论为依据，采用Meta分析的方法进一步证实以益气活血法为主治疗IMN，在降低蛋白尿、改善患者高血脂状态等方面具有明显优势；在安全性上，治疗组可明显减少不良反应的发生，其原因在于益气活血中药能扶助正气，补益疏通全身气血，加强人体抵抗力，从而降低了感染、白细胞减少等副作用的出现。故在临床运用中医药治疗IMN时应注重益气活血法的合理应用。

本次Meta分析仍存在一些不足，主要为纳入的文献质量偏低，所纳入的11篇文献对研究设计方法、随机方法及随机方案的隐藏等缺乏详细的描述，存在实施偏倚和测量偏倚的可能；文中Meta分析漏斗图显示，本研究所选文献存在发表性偏倚，可能为纳入研究文献较少所致；由于IMN存在一定的自发缓解率，使得最终的治疗效果有较实际情况扩大的可能；因此，该研究结论的证据强度有待提高，若想得出更具有说服力的结论，还需要进一步开展设计科学合理的多中心、大样本、随机双盲对照试验，并对研究病例进行长期随访。

4结论

益气活血法为主治疗IMN在降低患者24 h UTP，TC，TG，升高ALB方面，和单纯西药治疗相比疗效更加显著，且降低了不良反应的发生，安全性更高；本研究提示，在IMN的中医药治疗中，当注重益气活血法的使用，特别是黄芪、当归、川芎等中药的合理运用。endprint

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