血清人附睾蛋白4检测在肺癌中诊断价值的Meta分析

时中文 王斌 王冰冰 黄平

(1.新蔡县人民医院 河南 驻马店 463500；2.郑州大学第五附属医院 河南 郑州 450052)

血清人附睾蛋白4检测在肺癌中诊断价值的Meta分析

时中文1王斌2王冰冰2黄平2

(1.新蔡县人民医院 河南 驻马店 463500；2.郑州大学第五附属医院 河南 郑州 450052)

目的应用Meta分析评价血清人附睾蛋白4在肺癌中的诊断价值。方法计算机对中文期刊全文数据库(CNKI)、万方数据资源系统(Wanfang Database)、维普数据库(VIP)、PubMed、EMBase、Cochrane Library、Web of Science等数据库进行检索，检索有关HE4诊断肺癌方面的研究，检索时限为从建库起至2017年1月止。根据纳入排除标准，提取符合标准的文献基本信息，并进行质量评价。采用Meta-DiSc 1.4和Stata 14.0软件进行数据处理分析。结果共纳入8篇文献，总计肺癌组706例，对照组653例。血清人附睾蛋白4诊断肺癌的合并SEN、SPE、PLR、NLR、DOR及95%CI分别为0.68(0.65～0.72)、0.88(0.85～0.90)、6.50(4.13～10.22)、0.36(0.33～0.41)、19.62(11.29～34.11)。SROC曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.780 4，Q指数为0.718 9。结论HE4对肺癌有一定的诊断价值。

人附睾蛋白4；肺癌；诊断性实验；Meta分析

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在中国，肺癌的发病率与死亡率仍居高不下，特别是近年来的空气污染等，一定程度上加重了呼吸道疾病的发生和发展。大多数患者确诊肺癌时已到晚期，即使在医疗水平发达的今天，分子靶向及铂类等新型药物的使用，肺癌患者的生存期仍然提高不明显[1-4]。因此，对肺癌的早期筛查仍然是一项艰巨的任务。

血清人附睾蛋白4(serum human epididymis protein 4，HE4)是乳清酸性4-二硫化中心核心域2(whey-acidic-protein 4-disulfide core domain 2，WFDC2)基因表达产物，其基因定位于染色体20q12-13[5]。目前HE4作为常见的妇科肿瘤标志物，应用于相关良恶性肿瘤的鉴别。近年来研究发现，HE4在其他恶性肿瘤，如肺癌、乳腺癌等中也有较高表达[6]。传统的肿瘤标志物单项检测应用价值有限，临床往往需要采用联合多项指标的方式进行筛查与诊断。理想的标志物应兼具灵敏度与特异度高的优点，同时具有经济、简便、专一性高等特点。目前，有较多研究提示HE4在肺癌的诊断方面有较大的价值，但由于不同诊断性实验的研究得出的结果差距较大，使HE4的诊断价值存在一定的争议。本研究拟采用Meta分析的方法，从循证的角度对血清HE4诊断肺癌的价值进行定量评价，为临床和研究提供高质量的参考依据。

1 资料与方法

1.1文献检索策略使用计算机进行相关文献的检索，中文数据库包括中文期刊全文数据库(CNKI)、万方数据资源系统(Wanfang Database)、维普数据库(VIP)；外文数据库包括PubMed、EMBase、Cochrane Library、Web of Science；检索时间限定为从建库起至2017年1月止；中文检索词为：“人附睾蛋白4”“肺癌”“诊断”，英文检索词为：“HE4”“lung neoplasms”“diagnosis”。同时辅以手工检索，对一些灰色及未发表文献进行补充检索。

1.2文献纳入与排除标准纳入标准：①有关HE4诊断肺癌的回顾性或前瞻性研究；②研究对象为初诊断的肺癌患者，血清标本的采集在手术、放化疗及抗肿瘤药物使用前；③肺癌的诊断有明确的病理组织学依据；④肺癌患者的一般情况，包括肝功、肾功指标无明显异常，无其他并存疾病；⑤对照组的选择为正常的健康者；⑥有完整的实验数据。

排除标准：①HE4与肺癌预后方面的研究及二次研究，如综述等；②文献重复发表、样本的重复使用等；③文献评价为低质量的研究；④缺乏有效的实验数据；⑤不符合诊断性研究的实验设计原则。

1.3文献质量评价采用修订后的QUADAS-2(quality assessment for diagnostic accuracy studies)标准，包括11条目，每1个条目用“是”“否”“不清楚”进行评价。由2位研究者按照标准独立进行评价，如遇分歧，采用小组讨论方式解决。

1.4数据收集由2位研究者按照设计的资料提取表，进行一般基本信息的提取，包括第一作者、发表时间、病例的来源地区、样本量、检测方法、临界值、真阳性(TP)、假阳性(FP)、假阴性(FN)、真阴性(TN)等。所有分歧采取小组讨论方式解决。

1.5统计学方法采用Meta-DiSc 1.4和Stata 14.0软件进行数据的处理分析。使用Q检验和P值进行研究间的异质性判定，若P>0.10，I2≤50%，表示异质性较小，使用固定效应模型。若P≤0.10，I2>50%，表示有高度异质性，需采用随机效应模型。计算敏感度(SEN)、特异度(SPE)、阳性似然比(positive likelihood ratio，PLR)、阴性似然比(negative likelihood ratio，NLR)、诊断比值比(diagnostic odds ratio，DOR)，绘制受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic，SROC)并计算曲线下面积(area under the curve, AUC)和Q*指数。并使用Deek’s检验进行文献的发表偏倚检测，使用敏感性分析寻找异质性来源。

2 结果

2.1文献检索结果共检索获得126篇文献，排除重复文献58篇，阅读摘要排除26篇，根据纳入排除标准排除12篇，最终纳入8篇符合标准的文献[7-14]。共纳入肺癌组706例，对照组653例。见表1。

表1 纳入文献的基本信息

2.2Meta分析结果血清HE4诊断肺癌的合并SEN、SPE、PLR、NLR、DOR及95%CI分别为0.68(0.65～0.72)、0.88(0.85～0.90)、6.50(4.13～10.22)、0.36(0.33～0.41)、19.62(11.29～34.11)。SROC AUC为0.780 4，Q*指数为0.718 9。其中，SPE、PLR、DOR因异质性均大于50%，采用随机效应模型进行合并。

2.3发表偏倚绘制Deek's漏斗图，差异无统计学意义(P=0.14)，即不存在发表偏倚。

2.4敏感性分析使用Stata 14.0软件进行敏感性分析，未找到有明显偏离可信区间的研究，排除了由于个别研究引起的异质性，Meta分析结果较可靠。

3 讨论

本研究Meta分析共纳入8篇，包括4篇中文和4篇外文，文献质量较高，其中肺癌组706例，对照组653例。排除发表偏倚后，用敏感性分析进行异质性检验，得出敏感性低，Meta结果较稳定。

卢先锋等[15]回顾性统计了肺癌常见的血清肿瘤标志物的诊断价值，发现在单项指标中，传统的标志物如癌胚抗原、糖类抗原125、神经元特异性烯醇化酶等诊断价值有限[16]。由于其灵敏度和特异度两者中往往一个高，另一个低，因此需要联合其他新的肿瘤标志物检测[17]。本研究显示，HE4相比于传统的标志物，兼有敏感度(68%)和特异度(88%)较高的优点，这与Yoon等[18]研究相似。SROC曲线越接近坐标轴左上轴，AUC越接近100%，表明该实验的确诊或排除价值越高。一般认为，AUC在0.7～0.9时，诊断准确性中等，0.9以上时，诊断准确性较高。HE4的AUC为0.780 4，提示该指标有一定的临床应用价值。

本研究尚有一定的局限性：①纳入研究偏少，结果的验证仍需更多研究支持；②本研究仍存在一定的异质性，敏感性分析未寻找到异质性来源，究其原因，除了与地域、种族的差异有关，还可能与不同研究所用的检测试剂临界值不同有关；③HE4的浓度可能因肺癌的分型和分期而不同，临界值的界定会受到一定的影响；④不同年代所用测定技术的差别会影响到阳性结果的判别。

综上所述，血清HE4对肺癌有一定的诊断价值，随着后续大量研究开展以及对研究机制深入，HE4有望成为肺癌新的肿瘤标志物。

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DiagnosticvalueofserumHE4indetectionoflungcanceraMeta-analysis

Shi Zhongwen1，Wang Bin2，Wang Bingbing2，Huang Ping2

(1.People’shospitalofXincaicounty，Zhumadian463500，China；2.theFifthAffiliateHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052，China)

ObjectiveTo systematically review the diagnostic value of serum HE4 in detection of lung cancer.MethodsClinical diagnostic tests about serum HE4 in patients with lung cancer were retrieved in CNKI, WanFang Data, VIP, PubMed, EMbase, Cochrane Library and Web of Science from inception to January of 2017. The basic information was extracted according to the inclusion and exclusion criteria. The methodological quality of the included studies was assessed at the same time. Meta-analysis was then conducted using Meta-Disc 1.4 software and Stata 14.0 software.ResultsEight studies with a total of 706 cases and 653 controls were enrolled. The meta-analysis results for serum HE4 in the diagnosis of lung cancer were pooled SEN 0.68 (95%CI: 0.65～0.72), SPE 0.88 (95%CI: 0.85～0.90), PLR 6.50 (95%CI: 4.13～10.22), NLR 0.36 (95%CI: 0.33～0.41), DOR 19.62 (95%CI: 11.29～34.11), AUC was 0.780 4 and Q index was 0.718 9.ConclusionHE4 has important value in the diagnosis of lung cancer.

Human epididymis protein 4；lung cancer；diagnostic test；Meta-analysis

R 734.2

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.19.007

2017-02-07)