双环醇片治疗老年抗结核药所致轻度药物性肝损伤的效果及安全性观察

王永素 张林

(鹤壁市传染病医院 河南 鹤壁 458000)

双环醇片治疗老年抗结核药所致轻度药物性肝损伤的效果及安全性观察

王永素 张林

(鹤壁市传染病医院 河南 鹤壁 458000)

目的比较老年与中青年患者使用双环醇片治疗抗结核药所致轻中度药物性肝损伤(DILI)的效果及安全性。方法将鹤壁市传染病医院2013年8月至2016年8月因抗结核药所致DILI的门诊患者作为研究对象，分为老年组和中青年组，均采用双环醇片进行保肝治疗，治疗2、4周后比较治疗效果和安全性。结果老年组及中青年组治疗2周后的有效率分别为77.3%和83.3%，4周后的有效率分别为90.9%和93.8%，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4周内老年组发生不良反应1例，中青年组无不良反应发生。结论双环醇片在治疗老年抗结核药所致轻中度DILI的作用是安全高效的。

双环醇片；老年；抗结核药；药物性肝损伤

结核病的有效治疗方法为抗结核化学药物治疗。有研究发现抗结核治疗过程中，<62岁肝功能损害发生率为8.12%，>60岁肝功能损害发生率为19.5%[1]。这说明老年人在使用抗结核药物过程中更易发生药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)。由于老年人机体器官功能的衰退和合并疾病多，在选择保肝药物时应考虑到药物的疗效和安全性。相关指南指出双环醇片安全性及疗效好，可用于患有慢性肝炎的儿童、青少年及老年人[2]。有研究发现双环醇片治疗老年脂肪肝效果佳[3]。但对抗结核药所致DILI的老年患者是否适用少见报道。本研究旨在了解双环醇片治疗老年抗结核药所致轻度DILI患者的疗效及安全性。

1 资料及方法

1.1研究对象将鹤壁市传染病医院2013年8月至2016年8月因抗结核药物所致DILI的门诊患者作为研究对象，分为老年组(≥60岁)和中青年组(18～59岁)，其中老年组44例，男18例，女26例，年龄60～79岁，平均(68.1±3.9)岁。中青年组48例，男19例，女29例，年龄18～55岁，平均(29.7±8.0)岁。经患者知情同意，并经医院伦理委员会批准。

1.2入选标准①门诊服用抗结核药物治疗的肺结核患者；②抗结核治疗前肝功能检查正常，而服药期间发生肝损伤者；③排除其他引起肝功能异常的疾病，如病毒性肝炎、脂肪肝等；④年龄>18岁，无食物、药物过敏史等；⑤患者肝功能指标符合丙氨酸转移酶(ALT)<3正常上限(up limit of normal，ULN)、天冬氨酸转移酶(AST)<3 ULN、总胆红素(TBIL)<2.5 ULN，伴或不伴食欲不振、恶心、黄疸等症状。其中肺结核符合《肺结核诊断标准(WS288-2008)》的诊断标准[4]。DILI符合《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》中的诊断标准[5]。

1.3研究方法所有患者均在不停用抗结核药物的情况下给予双环醇片(25 mg/片，北京协和药厂生产)25 mg/次，3次/d，口服。比较治疗2、4周后的治疗效果(临床症状改善和肝功能恢复情况)和安全性(不良反应发生情况)。

1.4疗效判定标准治疗2、4周后进行疗效判定。有效：肝功能各项指标恢复正常或恢复到治疗前的50%以下和临床症状缓解。无效：未达到有效的标准。其中临床症状包括食欲不振、腹胀、乏力、黄疸、恶心等症状。

2 结果

2.1肝功能指标治疗前、治疗2周及4周后，两组ALT和AST水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前和治疗2周后，两组TBIL水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗4周后，两组TBIL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2临床疗效两组治疗2、4周后有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标比较

表2 两组治疗2、4周后疗效比较[n(%)]

2.3安全性治疗4周内老年组发生不良反应1例，表现为食欲下降，给予多潘立酮片口服后症状改善。中青年组无不良反应发生。

3 结论

抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程[5]。在我国，抗结核药导致DILI发生率较高，为8%～30%，这也是DILI最常见的原因[6]。DILI通常发生在抗结核治疗后3个月内[7]。抗结核药所致DILI的确切机制尚不十分清楚。肝脏是大多数药物代谢转化的器官，药物及其代谢产物极易导致DILI。DILI的主要机制有：①药物所产生的代谢产物(初级化合物)对肝脏的直接毒性作用，为可预见性肝损伤；②特异质性肝损伤，为不可预见性肝损伤，属于超敏反应。在很多DILI实际病例中，导致肝脏毒性的具体机制和影响因素并不明确[8]。

双环醇片(商品名百赛诺，化学名4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-双亚甲二氧基-2-羟甲基-2’-甲氧羰基联苯)是我国人工合成的一类抗慢性肝炎病毒新药。它可通过清除自由基、保护肝细胞膜和线粒体，使肝细胞核DNA免受损伤及减少细胞凋亡的发生，具有明显的肝细胞保护作用和一定的抗肝炎病毒作用。

对药物所致的肝损伤患者，双环醇片可快速恢复肝功能指标，对于合并DILI高危因素的患者，预防性应用双环醇片可明显减少DILI发生率，保障原发病治疗的顺利进行[9]。有学者对双环醇片治疗DILI的综合效果和不良反应进行了Meta分析，结果显示，与其他抗炎保肝药物(甘草酸二铵胶囊、硫普罗宁片、水飞蓟宾胶囊等)相比，口服双环醇片治疗能更显著改善患者的血清生化指标水平，总有效率高于对照组，所有纳入文献，均未显示严重的不良事件[10]。本研究发现，两组患者使用双环醇片治疗2周和4周后转氨酶恢复的效果相当，但TBIL在治疗2周时存在差异，考虑可能与老年组治疗前TBIL较中青年组偏高有关。老年人发生药物性肝损伤胆汁淤积型较中青年更为多见[11-12]，本研究中治疗前老年组TBIL高于中青年组，进一步验证了此结论。两组患者治疗4周后的总体有效率为92.4%，疗效显著。两组治疗2、4周后有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，这说明老年人使用双环醇片治疗与中青年人疗效相当。由此可见双环醇片用于老年人的疗效是可靠的。

另外，本研究中发现双环醇片安全性高，仅在老年组中发现1例发生不良反应，表现为食欲下降，中青年组中未发生不良事件。1项关于双环醇片不良反应的荟萃分析显示，1 782例患者发生头晕11例，无特殊处理后消失；乏力1例，恶心1例，纳差3例，均程度较轻，无严重不良事件的报道[13]。同样证实了双环醇片具有较高的安全性。

由此可见，双环醇片在治疗老年抗结核药所致轻度DILI的作用是安全高效的。在使用抗结核药物过程中，因轻度药物性肝损伤的患者，可在不停用抗结核药物的同时，使用双环醇片保肝治疗。本研究的病例数较少，应扩大样本量进一步研究。另外因本研究选择的病例肝功能ALT<3 ULN和TBIL<2 ULN，临床症状轻，属于轻中度药物性肝损伤，对于重度及以上药物性肝损伤患者的效果及安全性如何尚需深入探讨。

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[9] 双环醇片临床应用专家委员会.双环醇片临床应用专家建议[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2014,8(6):875-879.

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Efficacyandsafetyofbicyclolinthetreatmentofdrug-inducedliverinjurycausedbyanti-tuberculosisdrugsinelderlypatients

Wang Yongsu，Zhang Lin

(HebiCityHospitalOfInfectiousDiseases,Hebi458000,China)

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of bicyclol in the treatment of mild drug-induced liver injury (DILI) induced by antituberculosis drugs in elderly patients and middle-aged patients.MethodsThe outpatients of DILI caused by anti-TB drugs were divided into the elderly group and the middle-aged group. The patients were treated with bicyclol tablets. The efficacy and safety were compared after 2 and 4 weeks of treatment.ResultsThe effective rates of the two groups were 77.3% and 83.3% after 2 weeks respectively, the effective rates were 90.9% and 93.8% after 4 weeks respectively, the differences were all not statistically significant (P>0.05). The total effective rate was 92.4% after 4 weeks. In 4 weeks of treatment, 1 case of adverse reaction occurred in the elderly group, and there was no adverse reaction in the young group.ConclusionIt is safe and efficient on bicyclol tablets in the treatment of mild drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs in elderly patients.

bicyclol；elderly；anti-tuberculosis drug；drug-induced liver injury

R 575

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.19.006

2017-01-10)