AFB1和DON对小鼠的联合毒性研究

胡文娟， 范梦雪， 陈晓芳， 姜云晶， 朱电锋， 李 玉， 冯士彬， 吴金节， 王希春

(安徽农业大学 动物科技学院， 合肥 230036)

AFB1和DON对小鼠的联合毒性研究

胡文娟， 范梦雪， 陈晓芳， 姜云晶， 朱电锋， 李 玉， 冯士彬， 吴金节， 王希春

(安徽农业大学 动物科技学院， 合肥 230036)

旨在研究黄曲霉毒素B1(AFB1)和脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)对小鼠的单独及联合毒性作用。选取21日龄昆明系雄性小鼠96只，随机分为4组，每组3个重复，每个重复8只。试验期间各组小鼠饲喂相同的饲料，第Ⅰ组为对照组，每天灌服生理盐水，第Ⅱ组灌服200 μg·kg-1AFB1，第Ⅲ组灌服500 μg·kg-1DON，第Ⅳ组灌服200 μg·kg-1AFB1+ 500 μg·kg-1DON。试验期为30 d。分别于试验的第15天和第30天，每个重复随机选择4只小鼠经眼球采血，用于测定血清生化指标，同时剖检小鼠，取肝脏和脾脏，计算脏器指数，并观察肝脏病理变化。结果显示，在试验第15天时，与对照组相比，第Ⅳ组小鼠肝脏、脾脏相对指数、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性、丙二醛(MDA)含量显著升高，总蛋白(TP)和白蛋白(ALB)含量显著降低；同时，第Ⅳ组小鼠肝脏、脾脏相对指数、AST活性和MDA含量显著高于第Ⅱ、Ⅲ两组。试验至30 d时，与对照组相比，第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组小鼠的增重量均显著降低；第Ⅳ组小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)和r-谷氨酰基转移酶(r-GT)活性显著升高，超氧化物歧化酶(SOD)活性和TP、ALB含量显著降低；与第Ⅱ、Ⅲ组相比，第Ⅳ组小鼠血清ALP、r-GT活性和MDA含量显著升高，而SOD活性显著降低。试验表明，AFB1和DON可显著降低小鼠的增重量、肝脏与脾脏指数、改变血清生化指标，且两者联合毒性作用大于任一毒素的单独毒性。

黄曲霉毒素B1；脱氧雪腐镰刀菌烯醇；联合毒性；生化指标；小鼠

AbstractAn experiment was conducted to study the individual or joint toxicity of aflatoxin B1(AFB1) and deoxynivalenol (DON) in mice. Ninety-six Kunming male mice (21-day-old) were randomly divided into four groups, three replicates per group and eight per replicate. All mice were fed with the same feedstuff during the experiment. Mice in group Ⅰ were gavaged with the physiological saline every day; the mice in group Ⅱ were gavaged with 200 μg·kg-1AFB1; the mice in group Ⅲ were gavaged with 500 μg·kg-1DON and the mice in group Ⅳ were gavaged with 200 μg·kg-1AFB1+ 500 μg·kg-1.The trial was conducted for 30 days. On the 15thand 30thday, four mice from each replicate were selected randomly and blood samples were taken from the eyeball for measuring serum biochemical indexes. Meanwhile, the selected mice were slaughtered and the liver and spleen were taken for calculating the organ relative indexes, and the pathologic changes of liver tissues were observed. The results showed that, compared with the control group, the relative organ indexes of liver and spleen, serum AST activities and MDA contents of mice in Group Ⅳ were significantly increased , the ALB and TP contents were significantly decreased on the 15thday. Compared with Group Ⅱ and Group Ⅲ, the relative organ indexes of liver and spleen, serum AST activities and MDA contents of mice in Group Ⅳ were significantly increased. On the 30thday, compared with the control group, weight gain of mice in Group Ⅱ, Ⅲ, and Ⅳ were significantly decreased; serum ALT, ALP, r-GT activities of mice in Group Ⅳ were significantly increased, but SOD activities, and TP, ALB contents were significantly decreased. Compared with Group Ⅱ and Group Ⅲ, serum ALP and r-GT activities, and MDA contents of mice in Group Ⅳ were significantly increased, while serum SOD activities were significantly decreased. These experimental results suggest that AFB1and DON can decrease the weight gain, liver and spleen relative indexes, and alter the biochemical indexes; the joint toxic effects of AFB1and DON are higher than any of the individual toxicology.

Keywordsaflatoxin B1; deoxynivalenol; joint toxicity; biochemical index; mice

霉菌毒素(Mycotoxin)是霉菌在特定环境下产生的一类天然致癌物质，主要存在于农产品及饲料中[1]。据联合国粮农组织估算，每年的粮食作物约有20%因霉菌毒素污染而被弃用，造成巨大的经济损失。此外，霉菌毒素进入机体，可使酶类、蛋白质等合成受到抑制，破坏细胞结构引起人和动物中毒[2]。目前，由于国内外关于多种霉菌毒素的报道很多，而毒素联合毒性的研究较少。在制定饲料卫生标准时，往往只考虑单一毒素的危害，忽略了多种霉菌毒素混合污染而引起的联合作用的问题。因此，开展多种毒素的联合毒性研究具有重要的现实意义。黄曲霉毒素B1(Aflatoxin B1, AFB1)和脱氧雪腐镰刀菌烯醇(Deoxynivalenol, DON)是常见的霉菌毒素污染物，也是日常农产品和饲料中检出率和检出量最高的两种霉菌毒素[3-4]。AFB1主要是由黄曲霉菌(Aspergillusflavus)和寄生曲霉菌(Aspergillusparasiticus)产生的次级代谢产物[5]。AFB1被认为是致癌力最强的天然物质，已被国际癌症研究机构确定为人类的Ⅰ类致癌物，而肝脏是其作用的主要靶器官[6]。AFB1进入机体后可干扰蛋白质的合成，影响细胞代谢，甚至造成胸腺发育不良和大脑皮质损伤[7]，最终造成动物全身性的损害[8-10]。DON主要由禾谷镰刀菌(Fusariumgraminearum)和黄色镰刀菌(Fusariumculmorum)产生，是一种B型单端孢霉烯族类真菌毒素[11]。与AFB1相比，DON的毒性相对弱一些，但它在饲料中的含量远远高于AFB1，是一种全球性谷物污染物。DON可引起动物机体不同程度的呕吐、腹泻、发烧等急性中毒症状，但临床上基本以低浓度DON导致的采食量下降、免疫抑制、反应迟钝等慢性中毒居多[12-13]。此外，据报道食管癌等疾病也与DON有着密切的联系[14]。为进一步了解AFB1和DON在临床上的危害，本试验将两种毒素单独或联合作用于小鼠，通过对小鼠增重量、脏器相对指数、血清生化指标及肝脏器官病理变化的影响，研究两种毒素的联合作用及其可能的毒性机制。本研究旨在通过小鼠体内攻毒试验，探索AFB1和DON的联合毒性，为今后畜牧业生产中霉菌毒素危害的有效解除提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 试验动物

昆明系雄性小鼠(20±1)g，购于爱尔麦特科技有限公司。

1.2 试验材料

AFB1和DON标准品，购于美国Sigma公司；血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、r-谷氨酰基转移酶(r-GT)、总蛋白(TP)和白蛋白(ALB)检测试剂盒购于长春汇力生物技术有限公司；超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)检测试剂盒，苏木素、伊红染购于南京建成生物科技有限公司；其他试剂购于国药集团化学试剂公司。

1.3 AFB1和DON标准品试剂的配置

将1 mg AFB1标准品，用1 mL色谱级甲醇溶于1 mg AFB1棕色瓶中，配成1 mg·mL-1的标准储备液，备用。

将1 mg DON标准品，用1 mL色谱级甲醇溶于1 mg DON棕色瓶中，配成1 mg·mL-1的标准储备液，备用。

1.4 试验动物分组与管理

选择21日龄健康的96只昆明系雄性小鼠，随机分为4组，每组3个重复，每个重复8只。小鼠预饲7 d，自由采食、饮水。从第8天开始，每天9:00—11:00之间各组小鼠按照分组情况进行灌胃处理。试验期为30 d。试验动物分组与管理情况见表1。

表1 试验动物分组与管理

1.5 样品的采集与处理

每天观察各组小鼠的精神状态，于试验的第1天早晨空腹称重作为小鼠的初始体质量，在试验第15天和第30天，每次剖杀小鼠前，早晨空腹称重作为小鼠的终末体质量。每个重复随机选4只小鼠，采用眼球采血法，分离血清，于-20℃冰箱保存，待测。采用颈椎脱臼法处死小鼠后进行剖检，肉眼观察有无病理变化，取肝脏和脾脏称重，计算脏器相对指数；然后将肝脏组织放置于10%的福尔马林中，进行常规石蜡切片制作。

肝脏指数(%)=肝质量/体质量×100%

脾脏指数(%)=脾质量/体质量×100%

1.6 生化指标的测定

血清生化指标包括AST、ALT、ALP、r -GT、TP和ALB，按试剂盒说明书，采用GF-D200型半自动生化分析仪进行测定。

1.7 氧化与抗氧化指标的测定

血清氧化与抗氧化指标包括SOD和MDA，按试剂盒说明书，采用GF-D200型半自动生化分析仪进行测定。

1.8 肝脏组织病理变化的观察

1.8.1 石蜡切片的制备 从福尔马林溶液中取出肝组织，切取适当大小的组织块，用解剖刀修至平整，单层纱布包裹，细绳结扎并标记相应组织和组别，然后置于烧杯中，用流水冲洗过夜。经石蜡包埋后，采用YD-1508R轮转式切片机切片(厚度为4 μm)。

1.8.2 HE染色 将制备好的切片进行常规HE染色，在光学显微镜下观察组织的病理变化。

1.9 数据统计分析

2 结果与分析

2.1 小鼠的生长状态

试验期间，对照组小鼠生长状况良好，饮食正常，体重增重较快。第Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组小鼠灌服毒素后偶有抱团现象，精神沉郁，未有死亡。试验后期，可见第Ⅳ组小鼠明显消瘦。试验结束，剖检小鼠，肉眼可见第Ⅳ组小鼠肝脏肿大，个别有出血点，其他的组织脏器未见明显的病理症状。

2.2 小鼠增重量

第15天和第30天时，各组小鼠增重量如表2所示。

表2不同处理组小鼠增重量的比较

同一行比较，上标字母相同者表示差异不显著(P>0.05)，上标字母不同者表示差异显著(P<0.05)；下同

由表2可知，在第15天时，与第Ⅰ组相比，第Ⅳ组小鼠增重量显著降低(P<0.05)，第Ⅱ、Ⅲ组差异不显著(P>0.05)；虽然第Ⅳ组小鼠增重量低于第Ⅱ、Ⅲ组，但差异不显著(P>0.05)。在第30天时，与第Ⅰ组相比，第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组小鼠增重量均显著降低(P<0.05)；而第Ⅳ组小鼠增重量又略低于第Ⅱ和第Ⅲ组(P>0.05)。

2.3 肝脏和脾脏器官相对指数

第15天和第30天时，各组小鼠肝脏和脾脏器官相对指数如表3所示。

由表3可知，在15 d时，与第Ⅰ组相比，第Ⅳ组肝脏和脾脏相对指数显著升高(P<0.05),第Ⅱ、Ⅲ组肝脏和脾脏相对指数差异不显著(P>0.05)；而第Ⅳ组肝脏和脾脏相对指数显著高于第Ⅱ和第Ⅲ组(P<0.05)。在30 d时，第Ⅳ组肝脏相对指数显著高于第Ⅰ组(P<0.05)，而其他各组之间差异不显著(P>0.05)；第Ⅱ、Ⅳ组脾脏相对指数显著高于第Ⅰ组(P<0.05)，同时第Ⅳ组脾脏相对指数显著高于第Ⅲ组(P<0.05)，其他各组之间无显著差异(P>0.05)。

表3 不同处理组小鼠肝脏和脾脏器官相对指数的比较

2.4 血清生化指标

第15天和第30天时，各组小鼠血清生化指标如表4所示。

表4 不同处理对小鼠血清生化指标的比较

由表4可知，在15 d时，各试验组小鼠血清ALT、ALP、r-GT活性差异均不显著(P>0.05)，与第Ⅰ组相比，第IV组显著高于其他3组(P<0.05)，3组间无显著差异(P>0.05)；而第Ⅳ组显著高于第Ⅱ、Ⅲ两组(P<0.05)。与第Ⅰ组相比，第Ⅳ组小鼠血清TP含量显著降低(P<0.05)，第Ⅱ、Ⅲ组差异不显著(P>0.05)。与第Ⅰ组相比，第Ⅱ、Ⅳ组小鼠血清ALB含量显著降低(P<0.05)，第Ⅲ组差异不显著(P>0.05)；第Ⅳ组显著低于第Ⅲ组(P<0.05)。

在30 d时，与第Ⅰ组相比，第Ⅳ组小鼠血清AST活性显著升高(P<0.05)，第Ⅱ、Ⅲ组差异不显著(P>0.05)；虽然第Ⅳ组数值上高于第Ⅱ、Ⅲ组，但差异不显著(P>0.05)。与第Ⅰ组相比，第Ⅲ、Ⅳ组小鼠血清ALT活性显著升高(P<0.05)，第Ⅱ组差异不显著(P>0.05)，第Ⅳ组与Ⅱ、Ⅲ组相比有升高的趋势，但差异不显著(P>0.05)。与第Ⅰ组相比，第Ⅳ组小鼠血清中ALP活性显著升高(P<0.05)，第Ⅱ、Ⅲ组差异不显著(P>0.05)，而第Ⅳ组显著高于第Ⅱ、Ⅲ两组(P<0.05)。与第Ⅰ组相比，第Ⅲ、Ⅳ组小鼠血清中r-GT活性显著升高(P<0.05)，第Ⅱ组差异不显著(P>0.05)，第Ⅳ组显著高于第Ⅱ、Ⅲ两组(P<0.05)。与第Ⅰ组相比，第Ⅱ、Ⅳ组小鼠血清中TP含量显著降低(P<0.05)，第Ⅳ组低于第Ⅱ、Ⅲ组，差异不显著(P>0.05)。与第Ⅰ组相比，第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组小鼠血清中ALB含量显著降低(P<0.05)，第Ⅳ组显著低于第Ⅲ组(P<0.05)。

2.5 血清SOD活性和MDA含量

第15天和第30天时，各组小鼠血清SOD活性和MDA含量如表5所示。

表5 不同处理组小鼠血清SOD活性和 MDA含量的比较

由表5可知，在15 d时，各组小鼠血清SOD活性差异不显著(P>0.05)；与第Ⅰ组相比，第Ⅳ组小鼠血清MDA含量显著升高(P<0.05)，第Ⅱ、Ⅲ组差异不显著(P>0.05)，而第Ⅳ组显著高于第Ⅱ、Ⅲ两组(P<0.05)。在30 d时，与第Ⅰ组相比，第Ⅳ组小鼠血清中SOD活性显著降低(P<0.05)，而MDA产量显著升高(P<0.05)，第Ⅱ、Ⅲ组SOD活性和MDA含量差异不显著(P>0.05)，而第Ⅳ组血清SOD活性显著低于第Ⅱ、Ⅲ两组(P<0.05)，MDA含量显著高于第Ⅱ、Ⅲ两组(P<0.05)。

2.6 肝组织病理切片

15 d 时各组小鼠肝脏组织病理变化如图1所示。

图1 肝组织切片图(HE染色，400×)

A:第Ⅰ组； B:第Ⅱ组； C:第Ⅲ组； D:第Ⅳ组

30 d 时各组小鼠肝脏组织病理变化如图2所示。

图2 肝组织切片图(H·E染色，400×)

A:第Ⅰ组； B:第Ⅱ组； C:第Ⅲ组； D:第Ⅳ组

由图1可知，在试验的15 d时，各组小鼠肝组织病理切片显示，第Ⅳ组肝细胞有轻微水泡变形情况，而其他3组肝细胞结构正常，无损伤及异常情况。试验至30 d时，各试验组肝细胞形态由图2可知，第Ⅰ组小鼠肝组织形态基本正常，未见明显变化，第Ⅱ组有少量肝细胞水泡变性(图2-B中箭头标注)，偶见瘀血(图2-B中三角形标注)，第Ⅲ组肝细胞有轻微水泡变性(图2-C中箭头标注)，而第Ⅳ组水泡变性的肝细胞数量及情况较第Ⅱ、Ⅲ组而言，情况明显加重(图2-D中箭头标注)。

3 讨论

3.1 AFB1和DON单独及联合作用对小鼠血清生化指标的影响

霉菌毒素进入机体后，可对肝脏造成伤害，引起细胞的损伤，增强细胞膜的通透性，造成了细胞内酶大量释放到血液中，从而导致血清中酶的活性增高[15,17]。因此，可通过测定血清肝功能敏感指标来反映肝细胞受损情况及损伤程度。本试验结果显示，试验结束时，各染毒组小鼠血清ALT、AST、ALP和r-GT 4种酶活性均有不同程度升高，但数据统计分析可见，AFB1和DON联合染毒组小鼠的血清酶活性变化更强。TP和ALB两种蛋白是由肝脏合成，其含量是反映肝功能的重要指标[18]。肝脏合成功能的下降，会使血液中这两种蛋白的浓度降低。本试验30 d时，各染毒组小鼠血清TP、ALB均出现下降，这与Li[19]报道的试验结果具有一定的相似性，AFB1和DON联合染毒组小鼠血清中这两种蛋白含量降低程度明显大于毒素单独作用的程度。何成华等[20]试验也发现，AFB1和DON联合作用于锦鲤时可引起ALP、ALT活性的显著升高，不论毒素单独或联合作用时，都能引起TP、ALB含量的降低。总之，AFB1和DON联合作用时，对小鼠的血清生化指标影响更为明显，表明这两种毒素存在协同或相加作用。

3.2 AFB1和DON单独及联合作用对脏器相对指数及组织病理变化的影响

本试验结束时，不论AFB1、DON单独或联合作用小鼠时，对小鼠的肝脏、脾脏相对指数都有影响，其中两种霉菌毒素联合作用时对小鼠脏器相对指数的影响比单独作用时更显著，通过肝脏病理切片观察也发现相似的结果，AFB1和DON联合染毒组小鼠的肝脏水泡变性程度远远大于其单独作用时的程度。说明AFB1和DON对小鼠的脾脏相对指数、肝脏相对指数和组织病理学的影响表现为协同或相加作用。Casado等[21]在研究伏马菌素B1(FB1)和AFB1联合毒性时发现，两种霉菌毒素联合作用时对小鼠脏器的病理变化更强烈。

3.3 AFB1和DON单独及联合作用对SOD活性与MDA含量的影响

SOD是体内重要的抗氧化酶之一，MDA是SOD脂质氧化产生的代谢产物，它们共同诠释机体的氧化损伤情况[22]。霉菌毒素会降低抗氧化剂的保护作用。李荣佳等[23]用含有AFB1和DON的霉变饲料饲喂蛋鸡，结果发现这两种毒素可引起蛋鸡血清SOD活性降低，而MDA含量升高。Jie等[24]用被霉菌污染的日粮饲喂大鼠后，血清SOD活性显著降低。本试验结果发现，AFB1和DON单独作用时，没有引起小鼠血清SOD、MDA的变化，而联合作用时，显著降低了血清SOD活性，提高了MDA含量。另外，雷明彦[25]试验发现，AFB1和DON同时作用于小鼠时，能协同提高血清MDA含量，加剧了肝脏细胞的损害，这与本试验结果也是一致的。表明AFB1和DON联合作用对小鼠造成的危害明显大于两种毒素的单独作用。

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Study on joint toxic effects of AFB1and DON in mice

HU Wen-juan, FAN Meng-xue, CHEN Xiao-fang, JIANG Yun-jing, ZHU Dian-feng, LI Yu, FENG Shi-bin, WU Jin-jie, WANG Xi-chun

(College of Animal Science and Technology, Anhui Agricultural University, Hefei 230036, China)

S816.7

A

2095-1736(2017)05-0034-05

2016-09-21；

2016-10-19

安徽省教育厅重点项目(KJ2013A119)；安徽省生猪产业技术体系资助项目(2016-2020)

胡文娟，硕士研究生，从事畜禽中毒病研究，E-mail：1299791970@qq.com

王希春，副教授，从事动物中毒病与食品安全研究，E-mail：wangxichun@ahau.edu.cn

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2017.05.034