4种喹诺酮类抗生素对发光菌毒性作用研究

汪皓琦，董玉瑛，汪灵伟，高玮岐，邹学军

大连民族大学环境与资源学院，大连 116600

4种喹诺酮类抗生素对发光菌毒性作用研究

汪皓琦，董玉瑛*，汪灵伟，高玮岐，邹学军

大连民族大学环境与资源学院，大连 116600

分析了4种常见的喹诺酮类抗生素(QNs)对发光菌(Photobacterium phosphoreum)的单一毒性和等毒性比例下的联合毒性作用，基于毒性单位法(TU)、相加指数法(AI)和混合毒性指数法(MTI)评价混合体系联合毒性的作用类型。加替沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和诺氟沙星4种喹诺酮类医药品对发光菌的半数效应浓度(EC50)分别为：0.084×10-3、0.137×10-3、0.129×10-3和0.151×10-3mol·L-1。不同的评价方法对4种QNs的联合效应评价结果具有较好的一致性，多元混合体系呈现为不同程度的拮抗作用。结合分子结构特征和不同取代基相互作用，初步分析了联合毒性机理，进一步的毒性作用机制还需通过对生物生理生化反应等进行深入研究。本研究多种QNs混合体系呈现拮抗作用为主，揭示了此类医药品在环境中的联合使用可能导致药效降低以及微生物耐药性的产生和传播。

喹诺酮类抗生素；发光菌；单一毒性；联合毒性；毒性分析

Received3 January 2017accepted20 February 2017

Abstract: The single toxicity and joint toxicity under the same toxicity ratio of four quinolones (QNs) were studied to Photosbacterium phosphoreum. The action types of joint toxicity were evaluated by toxicity unit (TU), additive index (AI) and mixtures toxicity index (MTI). The acute toxicity EC50of gatifloxacin, lomefloxacin, levofloxacin and norfloxacin to Photosbacterium phosphoreum were 0.084×10-3, 0.137×10-3, 0.129×10-3and 0.151×10-3mol·L-1respectively. The results of three evaluating methods were in agreement, and the results suggested that the antagonisms of various extents existed among the multi-mixture systems. Mechanisms of joint toxicity were preliminary analyzed by characteristics of quinolones molecular structure and interaction of different substituent. The further mechanism of toxicity action need further understanding on exploring physiological and biochemical reaction of organisms. The facts that quinolone mixture systems showed almost antagonism reveal joint toxicity in the environment may induce the generation of antibiotic resistance and its spread.

Keywords: quinolones; Photobacterium phosphoreum; single toxicity; joint toxicity; toxicity analysis

喹诺酮类抗生素(QNs)在治疗人和动物细菌性感染方面具有良好的治疗效果，但其用于救助患者的同时会给人体和环境带来的不同程度的副作用和风险。其大部分不能被机体完全吸收，多会以原形或代谢物的形式经患者和畜禽排泄物进入环境，其环境残留可对土壤微生物、水生生物、植物生长发育等方面产生明显的危害或潜在的负面影响[1-3]。医药品混合-持久-低剂量的暴露特征产生的联合毒性对水生生物及水环境系统产生很大风险[4]。单一QNs的生物学效应研究显然不能满足现实中水体的特点，进行联合毒性研究迫在眉睫。国际上关于QNs在环境中的转归及毒性等的研究文献较少，国内的研究尚属刚刚起步[5-6]。因此，研究QNs生态毒性机理以及与其他环境污染物的联合毒性效应值得学者们加以重视。

结合生物发光细菌应用范围广、使用简便、灵敏度高、相关性好、反应速度快等优点。本实验将发光菌(Photobacterium phosphoreum)作为指示物，通过测定发光菌的发光强度，计算发光抑制率，并对浓度和发光抑制率作图，确定4种医药品单独作用时的半数效应浓度(EC50)和混合体系中混合物的EC50。进一步采用毒性单位法(TU)、相加指数法(AI)、混合毒性指数法(MTI)等联合毒性评价方法对联合毒性作用类型进行评价，判断其联合作用机制，并简要分析联合毒性作用机理及发光菌的作用机理。

1 材料与方法(Materials and methods)

1.1 仪器与材料

DXY22型生物毒性测试仪(中国科学院南京土壤研究所制造)；8522型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器厂)；THZ282型气浴恒温振荡器(江苏金坛仪器厂)；DHP29082型电热恒温培养箱(上海一恒科技有限公司)；LDZX240CI型立式自动电热压力蒸汽灭菌锅(上海申安医疗器械厂)；不同量程的精密移液器(Thermo公司)；SJH型洁净工作台(沈阳市净化仪器厂二分厂)；常规玻璃仪器。

1.2 试剂材料1.2.1 主要试剂

诺氟沙星胶囊购自沈阳管城制药有限责任公司，加替沙星、盐酸左氧氟沙星、盐酸洛美沙星为江苏黄河药业股份有限公司生产。配制不同喹诺酮类抗生素暴露浓度，是经校正后的有效成分含量，即根据药物说明书中注明其有效成分含量，并结合单剂量药品的总称重量，反推计算出溶液配制时所称重中的有效药品成分。用3%NaCl溶液配制相应的系列浓度梯度，待用。实验过程同时设置3～5份平行实验进行生物效应分析结果质量控制。

1.2.2 菌种的培养

工作菌液的制备：吸取一定量培养好的摇瓶菌液于3% NaCl溶液中，充分搅拌，稀释程度以控制空白(由2 mL的3%NaCl溶液和0.1 mL的工作菌液组成)发光强度在300～800为宜。明亮发光杆菌(Photobacterium phosphoreum)冻干粉购自中国科学院南京土壤研究所微生物室。有关发光菌冻干粉的复苏、斜面菌种的培养、摇瓶菌液的培养、工作菌液的制备等操作方法见文献[7]。

1.3 急性毒性EC50的测定

发光细菌毒性测试经毒性预试验、单一和联合毒性分析等步骤实施实验设计[7]。

1.3.1 预实验

选定浓度梯度进行试验，观察15 min发光菌的发光抑制率，找出试验的正确浓度范围。

1.3.2 单一毒性EC50的测定

在预实验的基础上，将待测化合物配成适当的6个浓度梯度，各取不同梯度的溶液2 mL加入具塞磨口比色管(Φ15 cm，H 6 cm) 中，以2 mL 3%NaCl溶液作空白对照，取0.2 mL工作菌液于各比色管中，加塞上下振荡均匀，去塞，暴露15 min，测定发光强度。每个浓度梯度设3组平行，保证标准偏差低于10%。

1.3.3 联合毒性EC50的测定

根据单一毒性的测试结果，绘制每种医药品对发光菌作用的效应-剂量曲线，以获得单一毒性EC50,；并将待测物加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星按等毒性比例配制二元及多元混合体系，每组浓度设置3个平行，以3%NaCl为空白对照，根据预实验结果设6个浓度梯度(半数抑制率附近) ，测定混合体系对发光菌的联合毒性EC50值。确保3组平行实验的标准偏差低于10%。

1.4 数据处理

鉴于污染物浓度与其对应发光抑制率的关系在EC50附近呈良好的线性分布，故本实验采用Excel绘图，将化合物浓度(x) 和发光抑制率(y) 进行回归分析，求得回归方程：y(发光抑制率)= ax(化合物浓度) +b。根据线性方程求出发光抑制率为50%时所对应的化合物浓度，即为化合物单独作用时EC50。化合物浓度和死亡率之间的相关系数r，经显著水平检验，置信区间范围大于95%。

1.5 联合毒性评价方法

多种污染物与生物体的联合毒性作用，可以分为独立、相加、协同和拮抗4种作用类型，采用毒性单位法(TU)、相加指数法(AI)、混合毒性指数法(MTI)等方法可对这些类型进行定量判别和分析[8-9]。表1为联合毒性作用类型量化评价依据。

2 结果与讨论(Results and discussion)

2.1 单一毒性作用测试分析

综合比较4种医药品(加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星)对发光细菌的急性毒性测试曲线见图1。由图1可见：曲线表征的是典型的毒性浓度-效应关系。4种医药品的浓度在0～0.2×10-3mol·L-1范围内增长时，对发光菌发光的抑制作用急剧增加；0.2×10-3mol·L- 1以上时，对发光菌的抑制范围达到了70%～90%。可见在环境中，抗生素残留即便处于较低浓度，其对微生物的影响也不容忽视。

4种化合物对发光菌有不同程度的抑制作用，对发光菌的半数效应浓度(EC50)值分别为：0.084×10-3、0.137×10-3、0.129×10-3和0.151×10-3mol·L- 1，其毒性作用强弱为：加替沙星﹥左氧氟沙星﹥洛美沙星﹥诺氟沙星，即加替沙星的生物毒性最大，以下依次是左氧氟沙星、洛美沙星和诺氟沙星。4种喹诺酮类抗生素分子结构如图2，从结构上看，4种QNs母环相同，各自的取代基的种类和数量皆不同，即母

体相同的医药品，不同的取代官能团对其毒性效应影响较显著。翟丽华[11]选取17个部分取代苯化合物对发光菌的急性毒性研究得取代基对发光菌的毒性贡献大小顺序为：-NO2>-Cl>-CH3>-NH2>-OH。李晓等[12]研究10种苯并噻唑类污染物对青海弧菌Q67 毒性效应得各取代基对青海弧菌毒性排序为巯基取代>氨基> 2羟苯基>羧酸乙酯>溴>氟>甲基>氯>甲硫基>苯并噻唑。上述作者的实验结论均是在各同系物取代基单一的情况下取得，对本实验有借鉴参照的意义。可推断4种喹诺酮类抗生素抑制发光菌发光的差别，来源不同取代基影响作用于微生物靶点的效应程度。若获得各取代基对药物的毒性贡献，则需要进一步分子相互作用机制的相关理论和研究支持。

图1 4种抗生素对发光细菌的急性毒性测试曲线Fig. 1 The acute toxicity curve of four quinolones to Photobacterium phosphoreum

图2 4种抗生素结构式Fig. 2 Structural formula of four quinolones

表1 不同评价指数的联合作用类型判断标准Table 1 The joint toxicity types and standards of different evaluating methods

2.2 二元混合体系的联合毒性评价

二元混合体系的EC50值和联合毒性评价结果见表2。等毒性比例混合时，加替沙星+左氧氟沙星、诺氟沙星+洛美沙星、加替沙星+诺氟沙星、加替沙星+洛美沙星、左氧氟沙星+诺氟沙星和左氧氟沙星+洛美沙星6组二元混合体系的M值均大于M0值；AI均小于0；MTI均小于0。因此，6组二元混合体系均表现出拮抗作用。AI值越接近于0，越靠近相加作用，而MTI值越接近于0，越靠近独立作用，根据6组二元混合体系的MTI和AI值大小的不同，可判断其拮抗作用的强度有所不同，由此获得不同体系拮抗作用的排序为：加替沙星+洛美沙星﹥左氧氟沙星+诺氟沙星﹥加替沙星+诺氟沙星﹥诺氟沙星+洛美沙星﹥加替沙星+左氧氟沙星﹥左氧氟沙星+洛美沙星。

在现实环境的污染评价中，不能将各污染物毒性通过简单叠加来判断其综合毒性[13]。实验获得联合毒性类型为拮抗作用，与前人研究结果相一致。联合作用的拮抗效应，可能是由于喹诺酮类抗生素分子间相互作用机制引起的。丛永平等[14]研究发现四环素类抗生素和氯霉素类抗生素对发光菌(Photobacterium phosphoreum)的联合急性毒性亦均表现出拮抗作用。苏丽敏等[15]测定了苯胺与取代苯胺在3 种毒性配比下对发光菌的联合毒性，主要表现为相加作用或弱的拮抗作用；翟丽华[11]选取5种有机化合物苯、苯酚、苯胺、硝基苯、对氯酚等比毒性进行联合毒性研究。其中，联合作用类型以拮抗为主，其次为加和作用，协同作用最少。本实验4种喹诺酮类抗生素都属于同一种类化合物，一般认为，同系物的作用机理类似，当同时存在时，多发生相加作用[15]，但上述几个实验结果表明：拮抗作用在同类化合物发生的概率较高。

表2 二元混合体系的EC50值和联合毒性评价参数及作用类型Table 2 Joint toxicity evaluating parameters and types for different binary systems

表3 多元混合体系的EC50值和联合毒性评价参数及作用类型Table 3 Joint toxicity evaluating parameters and types for different multi-mixture systems

2.3 多元混合体系的联合毒性评价

三元和四元混合体系联合毒性评价参数和作用类型见表3。等毒性比例混合时，多元混合体系的M值大于M0值；AI小于0；MTI小于0。4种喹诺酮类抗生素三元及四元体系的联合毒性作用均表现为拮抗效应。

由于二元混合体系联合毒性均表现为拮抗作用，由此猜测喹诺酮类抗生素分子间的相互作用可导致体系联合毒性降低，多个二元拮抗体系累加，各分子间相互作用增强可导致多元混合体系呈现拮抗作用。因此，多元混合体系联合作用类型在多数情况下呈现为拮抗作用。实验结果与假设相符，证实猜测：多元混合体系联合毒性表现为拮抗的原因是多种拮抗体系累加的结果。方章顺等[16]研究典型抗生素与群体感应抑制剂对费氏弧菌的三元慢性联合毒性证明了三元混合体系为拮抗效应是其中2个较强的拮抗体系叠加的结果。任皓等[17]在盐酸吉他霉素与金霉素、盐霉素、黄霉素对发光细菌联合毒性作用实验的研究结果表明：在多个混合体中，拮抗作用表现较强的分子混合体系起主导作用。由此可见，医药品在环境中经过各途径混合后，其相互作用可能导致毒性减弱，造成微生物耐药性的产生和传播，以及微生态平衡的破坏。

在研究喹诺酮类抗生素对发光菌的联合毒性作用中，TU法、AI法与MTI法3种评价方法对一元或多元混合体系的联合毒性评价结论一致为：拮抗作用，3种评价方法具有良好的一致性，其中AI法所得数值绝对值最大，参数物理意义较明确，评价结果便于理解，表征判断其对联合毒性的灵敏度最高。AI法和TU法都是以浓度相加为基础模式的，所以得出的结果基本一致，周虹等[18]运用TU法研究磺胺和Meo-NPs的联合作用大多为协同效应。修瑞琴等[19]运用这2种方法处理硒与氟对猛水蚤的联合毒性时发现，2种方法的结果都是拮抗作用。董玉瑛[20]运用这2种方法处理十二烷基硫酸钠(SDS)和苯酚及SDS和甲苯对发光菌的联合毒性时发现2种方法的结果也一致，均为协同作用。MTI作为评价毒性联合作用的方式之一，与AI法得出的拮抗作用强弱有所不同。孟庆俊等[21]在测定苯胺与甲基苯胺混合物对大型蚤的联合毒性时发现，2种方法所判断的结果均为协同作用，但2种方法所判断出作用方式的强弱有所不同。

2.4 毒性作用机制初步探讨及其类型评价

综合分析二元、三元及四元混合体系联合毒性，同为拮抗效应，对于呈现的联合作用效应，可从喹诺酮类抗生素不同取代基的特性及其相互作用、发光菌发光原理进行初步的联合毒性机理分析。大部分发光细菌发光机制是基本相同的，都必须有细菌荧光素酶(LE)、还原性的黄素单核苷酸(FMNH2)、氧气(O2)、长链脂肪醛(RCHO)的参与，大体发光反应过程如下[22-23]:

实验中4种药品存在较大电负性、含孤电子对的元素(F、O、N)，它们所在的基团氨基(-NH2)、羟基(-OH)等都易与黄素单核苷酸结合形成氢键，阻碍或阻止FMNH2在氧化和还原形式之间的氢传递，影响发光反应，从而抑制发光[12]。结合本实验4种QNs联合毒性作用类型，拮抗作用引起发光菌发光变化是由于在明亮发光杆菌的发光反应中，还原态的黄素单核甘酸(FMNH2)被氧化成黄素单核甘酸(FMN)的过程中起到了传递氢的作用，由于加替沙星、洛美沙星、左氧氟沙星，诺氟沙星的分子中均含有N元素，对于FMNH2是一种营养元素，可在一定程度上促进氢的传递，进而降低抑制发光的程度[24-25]。若进一步分析引起拮抗作用的原因，还需要对毒物联合作用机制以及对发光菌生理生化反应等进行深入研究。在此研究基础上可开展混合抗生素联合毒性定量结构-活性相关分析，多元抗生素的急性毒性与慢性毒性的比较，实现对混合毒性和作用机制的定量预测，为该类污染物全生命周期影响评价奠定基础。

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TheToxicityofFourQuinolonestoPhotobacteriumphosphoreum

Wang Haoqi, Dong Yuying*, Wang Lingwei, Gao Weiqi, Zou Xuejun

College of Environment & Resources, Dalian Minzu University, Dalian 116600, China

10.7524/AJE.1673-5897.20170103002

2017-01-03录用日期2017-02-20

1673-5897(2017)3-453-07

X503.2

A

国家自然科学基金项目(21477001); 中央高校基本科研业务费专项资金资助项目(DC201502070302)

汪皓琦(1994—), 女, 硕士研究生, 研究方向为环境化学, E-mail: 787802120@qq.com

*通讯作者(Corresponding author)， E-mail: dong_yuying@163.com

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