邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)污染及其毒性研究进展

王晓南，张瑜，王婉华，余若祯，刘征涛，曹宇，陈丽红，孙东燕

中国环境科学研究院 环境基准与风险评估国家重点实验室 国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室，北京 100012

邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)污染及其毒性研究进展

王晓南，张瑜，王婉华，余若祯*，刘征涛，曹宇，陈丽红，孙东燕

中国环境科学研究院 环境基准与风险评估国家重点实验室 国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室，北京 100012

邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)作为重要的增塑剂被广泛应用于涂料、食品包装、医疗器材、儿童玩具等产品中。研究表明DEHP在水、土壤、空气等各个环境要素以及食物、饮用水中已被普遍检出，并对环境产生潜在的危害。本文通过分析国内外DEHP的环境暴露和毒性效应的研究成果，总结了DEHP在室外大气、室内空气、土壤、地表水、地下水、食品和饮用水中的污染现状，并对DEHP的替代产品进行总结；此外，本文深入探讨了DEHP对水生生物和陆生生物的生态毒性效应，以及对生殖发育、肝脏、呼吸系统和神经系统等的健康毒性效应。最后，结合DEHP在环境暴露调查和毒性效应研究方面的不足，指出需要进一步加强我国DEHP的环境暴露调查，制定相关环境基准值与标准限值，开展慢性生态毒性效应和人体健康毒性效应等方面的研究。

邻苯二甲酸二乙基己酯；环境暴露；生态毒性；人体健康毒性

Received18 July 2016accepted23 September 2016

Abstract: As a popular plasticizer, DEHP was widely used in paint, food packaging, medical devices, toys and child-care products. Therefore, DEHP had been detected in surface water, soil, air as well as the food and drinking water, which may cause potential hazards to the environment. In this paper, the global studies of environmental exposure of DEHP and its toxic effects were reviewed. The pollution of DEHP in the outdoor atmosphere, indoor air, soil, surface water, ground water, as well as food and drinking water was summarized. Substitutes for DEHP were also summarized. The research progress of ecotoxicity on aquatic species and terrestrial species, as well as the adverse effects on human reproduction and development, respiratory and nervous system, and liver were summarized. In the future, the systematic environmental exposure investigation, the development of environmental criteria and standards, and the chronic toxicity studies on ecological system and human health of DEHP are proposed, because of the shortage of basic exposure and toxicity data in China.

Keywords: DEHP; environmental exposure; ecotoxicity; toxic effect on human health

随着塑料制品的大量使用，其中添加的邻苯二甲酸酯类(phthalates acid esters，PAEs)增塑剂对人体健康及生物的毒性效应逐渐受到关注。PAEs有机物全球年产量超过600万t，包括：邻苯二甲酸二乙基己酯(diethylhexyl phthalate，DEHP)、邻苯二甲酸二异壬酯(diisononyl phthalate，DINP)、邻苯二甲酸丁基苄酯(butyl benzyl phthalate，BBP)、邻苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate，DEP)等，其中DEHP的产量占总产量的50%以上[1]。DEHP(C24H38O4，CAS：117-81-7)是目前使用最为广泛且毒性较大的一种典型的PAEs有机化合物，被广泛应用于涂料等建筑材料、食品包装材料、化妆品、医疗器材、儿童玩具、办公用品等产品中[2]。

随着DEHP的广泛应用，其在水体[3-12]、土壤[13-14]、空气[15-17]、城市污水[18-21]等环境要素中已被普遍检出，并且DEHP在水体、土壤和空气中的半衰期分别为44～548 d、11.09～26.56 d和0.2～2 d[22-23]，因此，其对生物、人体健康的毒性效应研究[24-26]以及在生物体内的代谢与转化[27-30]受到广泛的关注。近年来，研究[31-32]发现DEHP可作为环境内分泌干扰物(environmental endocrine disruptor，EED)，并产生生殖毒性、肝脏毒性、免疫毒性等多种毒性作用，因此，US EPA于1997年将DEHP列为优先控制有毒污染物[33]，欧盟已禁止在儿童玩具、电器与电子设备等产品中使用DEHP。

本文以DEHP的环境暴露、毒性效应为研究对象，总结了近年来DEHP在不同环境要素中的暴露研究和对生物、人体健康的毒性效应研究的成果，以期为开展DEHP的进一步研究提供有用信息。

1 DEHP的环境暴露与替代研究(Environmental exposure and substitution of DEHP)

研究发现DEHP与塑料的结合并不紧密，二者不是以化学键的形式结合在一起，而是依靠氢键或范德华力所连接[34]。因此，在DEHP的生产、工业废弃物处置、城市固体废弃物处置、污水污泥的土地利用、塑料制品的使用与废弃等各个阶段，其均会被释放到环境中(表1)[35]，并对水、土壤、大气等所有环境介质产生影响[36]。因此，US EPA在8种常见PAEs中，仅把DEHP和DBP列进有毒化学品排放清单(toxics release inventory，TRI)[36]。

1.1 DEHP的环境暴露研究1.1.1 室外大气中DEHP的暴露研究

塑料制品在使用和废弃物处置等过程中均会使DEHP进入大气中。研究发现，DEHP的蒸汽压较低，并且这类烷基链中碳的个数大于6的PAEs常以颗粒状态存在于大气中。因此，DEHP主要附着在大气粉尘和液滴表面，并且会随着大气的沉降作用进入水体和土壤中[37-38]。国内学者对鞍山地区[15]、上海市[39]大气和颗粒物PM10中DEHP浓度进行分析(表2)，结果表明：DEHP在大气中的污染水平受季节温度影响明显。国外学者对瑞典[16]、荷兰[40]大气中DEHP的浓度进行分析(表2)，表明大气中DEHP的污染同样受到季节温度的显著影响。上述研究表明，国内外大气中已普遍检出DEHP，并且污染水平相近，大气中DEHP污染的问题值得关注；此外，受温度影响，夏季DEHP的浓度一般高于冬季。我国目前的环境空气质量标准(GB 3095——2012)中未列出DEHP的相关限值，不能对国内DEHP的污染状况进行评价，因此，开展DEHP的环境空气质量标准的研究至关重要。

表1 DEHP在各生命周期中的释放情况[35]Table 1 Release of DEHP in each life circle[35]

注：拆解、破碎、焚烧、土地利用和已排放至环境中的废弃物。

Note: Dismantle, break, incineration, land use and waste discharged into the environment.

1.1.2 室内空气中DEHP的暴露研究

在现代人类社会的工作与生活环境中，充满了含有DEHP的塑料制品，如地板材料、墙漆、家居饰品、电线电缆、个人用品等，而在温暖的室内条件下，塑料制品中的DEHP更易于挥发至空气中，导致室内空气中DEHP的浓度普遍高于室外大气，从而对长期暴露于该环境下的人体健康产生危害。丹麦学者[41]分别在春冬季对4个办公室、1个教室和1个托儿所的室内空气进行检测，发现室内空气中DEHP的平均浓度高达858 ng·m-3(表2)。有学者对美国加利福尼亚州125个家庭日间的室内空气进行检测[42]，发现DEHP的平均浓度为110 ng·m-3，其中90%的家庭室内空气中DEHP浓度高于240 ng·m-3。Wams[43]对一个新铺地板的房间的室内空气进行分析，得出其DEHP浓度高达200 000～300 000 ng·m-3。国内学者对南京市的12个办公室和6个家庭的室内粉尘进行检测[44]，发现DEHP的浓度分别达到152～1 502 (均值为614) μg·g-1和55.4～1 707 (均值为675) μg·g-1。Ji等[45]对天津市的82个室内空气样品进行分析，得出DEHP浓度为4～308 ng·m-3。陶伟等[46]对西安市的9个住宅和办公室内的空气和粉尘样品进行了检测，结果表明DEHP在空气和粉尘样品中的检出率为100%，DEHP在空气中的浓度为0.35～3.70 μg·m-3，在粉尘中的浓度为61.5～1 832.7 μg·g-1。国内外研究表明，人类在日常生活工作中已普遍暴露于DEHP，并且国内外污染水平相近。因此，室内空气中DEHP的来源、转化、防治等问题值得关注，此外，DEHP的环境质量标准的研究值得开展。

1.1.3 土壤中DEHP的暴露研究

DEHP可以通过干湿沉降、含有DEHP的地表水或污水的灌溉以及废弃塑料制品的污染等多种方式进入到土壤中。此外，农用塑料薄膜的大量使用也是DEHP进入土壤的一个重要途径，农膜覆盖技术提高了农产品的产量，因而在农村地区普遍被使用，但随着农膜的老化、破碎，致使其中的DEHP进入土壤环境。有学者对我国23个城市的耕地土壤[14]、襄阳地区32个农田土壤进行分析[47]，结果均检出了DEHP(表2)。我国土壤环境质量标准(修订) (GB 15618——2008)中规定农业用地第二级标准中PAEs总量限值为10 mg·kg-1，表明上述研究中有的农田土壤的DEHP含量超标，可能会对人体健康产生危害，DEHP在局地土壤中的污染问题应引起注意。

1.1.4 地表水和地下水中DEHP的暴露研究

含有DEHP产品的释放、污水的排放、大气的干湿沉降等作用，使得水环境中普遍存在DEHP污染的问题。国内学者对黄河兰州段[48]、长江三角洲江苏地区(太湖、阳澄湖)[10]、第二松花江中下游[9]等地表水和武汉市地下水[49]中DEHP的浓度进行检测(表2)，结果表明，水体中已普遍检出DEHP，并且地表水中DEHP含量高于地下水。国外学者在荷兰Dutch海湾[5]、西班牙略夫雷加特河地区地下水[50]中检出了DEHP(表2)。上述研究表明，水体中普遍检出了DEHP，并且地表水中的含量一般高于地下水。因此，水环境中(特别是地表水)DEHP污染的问题值得关注。加拿大、欧盟的地表水中DEHP的标准限值[51]为16.0、1.3 μg·L-1，而我国地表水环境质量标准(GB 3838——2002)的基本项目标准限值和地下水环境质量标准(GB/T 14848——1993)中并未规定DEHP的相关限制；地表水质量标准中的补充指标“集中式生活饮用地表水源地特定项目标准限值”的相关限值(DEHP：8 μg·L-1)，并不能对一般水体中DEHP的污染状况进行评价。因此，需进一步开展DEHP的水环境(特别是地表水)质量标准的研究至关重要。

1.1.5 食品和饮用水中DEHP的暴露研究

有学者对成人的DEHP吸入和经口摄入暴露进行了研究[52]，结果发现成人每天摄入DEHP的量为1 458 ng·kg-1(体重)，其中92%为经口摄入，而饮食摄入的DEHP占经口摄入的95.5%，瓶装水吸收的DEHP约占饮用水吸收的60%。因此，食物中DEHP的含量应受到关注，在国内，柴丽月等[53]对水果、蔬菜、肉类在内的14种食品中的5种邻苯二甲酸酯类进行检测，结果发现，除猪肉样品外，其余样品中均检出了DEHP，浓度范围为0.08～5.78 mg·kg-1。有学者对安徽合肥、滁州和马鞍山采集的白菜、芹菜、番茄和黄瓜进行了DEHP的分析[54]，此外，陈毅等[55]对青岛市多家超市和农贸市场所售的猪、牛、羊、鸡、鸭、鱼生肉和熟肉中的DEHP进行了分析(表2)，结果表明蔬菜和肉中均检出DEHP，并且肉中DEHP含量高于蔬菜。由此可见，DEHP广泛存在于人类常摄入的蔬菜、水产品、畜禽肉类等食物中。有国外研究[56]表明，脂类(包括黄油)中DEHP的含量平均达到1.6 mg·kg-1，此外，学者对西班牙的贻贝[30]、挪威的37种饮食产品(粮食和粮食制品类、奶和奶制品类、肉和肉制品类、鱼和鱼制品类、脂类、水果蔬菜类、即食食品类、小吃类、饮品、调味品)[57]中的DEHP进行检测，结果普遍检出了DEHP(表2)，其中脂类中DEHP含量最高，黄油中DEHP为118 μg·kg-1，而人造黄油中DEHP为323 μg·kg-1。由此可见，人类日常食品中已普遍检出了DEHP，我国卫生部指出食品中DEHP的含量应低于1.5 mg·kg-1，上述研究中一些食品的DEHP含量已超标，长期食用对人体健康造成的危害应受到关注。此外，由于食品成分、性质等的不同，不同种类食品中DEHP的含量存在差异，如脂类(特别是人造脂类)中DEHP含量一般较高，而我国食品中DEHP的标准限值并未细分食品种类，因此，需进一步开展不同食品种类的DEHP标准限值的研究。

表2 DEHP的环境浓度Table 2 Environmental concentrations of DEHP

表3 DEHP对不同种类生物的毒性效应Table 3 Toxicity effects of DEHP on various species

除食物外，饮用水的水质也直接对人体健康产生影响，WHO[58]建议的饮用水中DEHP限值为8 μg·L-1，美国的饮用水中DEHP限值[51]为6 μg·L-1，我国《生活饮用水卫生标准》[59]中DEHP的限值为8 μg·L-1。目前，包括我国在内的许多国家和地区的自来水和饮用水中都检测出了DEHP。张付海等[60]对合肥市城市饮用水中PAEs进行了分析，得出DEHP的浓度为3.05 μg·L-1。有学者对宁夏地区5个市的水源、自来水出厂水和管网末梢水中PAEs进行了检测[61]，得出DEHP的浓度范围为<0.03～7.675 μg·L-1，其中管网末梢水中DEHP含量较高，而对4个县的农村地窖水中DEHP的分析得出，其浓度为<0.03～2.522 μg·L-1。有研究[62]对西班牙131个生产瓶装水的水源中的DEHP进行分析，得出其平均浓度为0.97 μg·L-1。Loraine等[63]对南加利弗尼亚州4个自来水厂的水源和出水中的DEHP进行了分析，分析结果发现，水源中DEHP的浓度为4.31 μg·L-1，出水中的浓度为2.56 μg·L-1。对于瓶装水，Leivadara等[64]对希腊的13种在售瓶装水中的DEHP等进行了检测，发现水中DEHP浓度为<0.02～6.8 μg·L-1；此外还对储存环境对水中DEHP的影响进行了分析，得出在推荐的保存条件下，随着储存时间的延长，水中DEHP浓度升高，然而在光照条件下，水中DEHP浓度有所下降，说明水中DEHP浓度受储存时间、光照、温度等的影响。上述研究可以看出，国内外饮用水中已普遍检出了DEHP，但其含量均未超标，然而，长期低剂量的从饮用水中摄入DEHP对人体健康的潜在危害尚不明确，因此，应开展饮用水中DEHP的长期低剂量暴露对人体健康的潜在危害研究。

除上述暴露外，DEHP也被广泛的应用于医疗器材中，因此，人类可通过医疗产品接触到DEHP，如医疗导管中的DEHP遇到温热的血液，可能会释放进入血液，在人体内蓄积[65]，Jaeger和Rubin[29]在塑料血袋内的血液中检测到DEHP，随后在接受输血的病人的肺、肝和脾中检出DEHP，这是首次在人体内检测到DEHP。因此，医疗器材等其他DEHP暴露对人体健康的潜在危害需被关注。

1.2 DEHP的替代研究

在DEHP的替代物研究方面，欧盟委员会[66]、Biron[67]等提出了几种可用于儿童产品的塑化剂替代物，如：乙酰基柠檬酸三丁酯(acetyl tri-n-butyl citrate，ATBC)、二乙基羟胺(di(2-ethylhexyl) adipate，DEHA)、环己烷1,2-二甲酸二异壬基酯(1,2-cyclohexanedicarboxylic acid diisononyl ester，DINCH)、对苯二甲酸二辛酯(di(2-ethylhexyl) terephthalate，DEHT或DOTP)。Tickner等[68]研究提出柠檬酸盐类塑化剂(如ATBC)可在医疗器械的生产方面替代DEHP，欧盟委员会[66]也提出DINCH可在医疗器械等的生产方面替代DEHP。其他化学物质，如偏苯三酸三辛酯(trioctyltrimellitate，TOTM)可用于PVC塑料的生产，非PAEs物质二丙二醇二丙烯酸酯(dipropylene glycol dibenzoate，DGD)和DEHA可在地板材料的生产方面替代DEHP；此外，磷酸盐酯类(如磷酸三辛酯，tris(2ethylhexyl)phosphate)、葵二酸酯和壬二酸酯类(如癸二酸二异癸酯(diisodecyl sebacate，DIDS)、壬二酸二辛酯(di(2-ethylhexyl) azelate，DOZ))、硝酸异山梨酯类、其他有机酯类如丁二酸二乙酯等可用作塑化剂DEHP的替代物[36,56]。在DEHP替代物的研发方面，应加强替代物对人体健康和生态的毒性效应研究，以及其降解性、迁移转化等性质的研究，开发环境友好的DEHP替代物非常重要。

2 DEHP的毒性效应研究(Toxic effect of DEHP)

2.1 DEHP的代谢研究

DEHP经口摄入生物体内后，一部分被吸收，另一部分会在水解酶和各个组织(肠粘膜、肝脏、肾脏、肺、胰腺等)酯酶的作用下初步分解为邻苯二甲酸单(2-乙基己基)酯(mono ethylhexyl phthalate，MEHP)和2-乙基己醇(2-EH)[69-70]，MEHP和2-EH可进一步产生20多种代谢物[56]。研究显示，DEHP在体内的代谢产物随暴露方式的不同而存在差异，口服DEHP 24 h内，67.0%的DEHP会从尿液中排出，并从中检出5种主要的代谢产物，分别为邻苯二甲酸单(2-乙基-5-氢己基)酯(5OH-MEHP)、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-氧己基)酯(5oxo-MEHP)、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-羧基戊基)酯(5cx-MEPP)、邻苯二甲酸单(2-羧基甲基己基)酯(2cx-MMHP)和邻苯二甲酸单(2-乙基己基)酯(MEHP)[71]。经静脉注射DEHP后，受试者尿中检测到的代谢物质主要是5OH-MEHP、5oxo-MEHP和MEHP[72]。经呼吸道吸入DEHP后，其在人类尿液中检出的主要代谢产物为MEHP、5cx-MEPP、5oxo-MEHP和5OH-MEHP[73]。因此，通过对DEHP代谢产物的分析，可追溯DEHP的暴露源等暴露情况，如：有学者通过检测尿液中5cx-MEPP和2cx-MMHP的含量，有效地反映出了DEHP的暴露情况[74]。此外，经口摄入DEHP(<200 mg·kg-1体重)后，DEHP及其代谢产物可被快速、大量地从尿液和粪便中排出体外，表明DEHP在生物(人)体的长期累积效应较弱[75]。

对于水生生物，DEHP在不同物种体内的生物富集性存在差异，鱼类对DEHP的生物富集因子(BCF)达到114～1 380，考虑DEHP的主要代谢产物MEHP后，DEHP+MEHP在鱼体内的BCF值达到217～825[56]。此外，研究表明DEHP的生物放大因子(BMF)较低，鱼类从食物中摄取的DEHP较少，因此，DEHP在食物链/食物网中不会产生生物放大的作用[76]。在土壤环境中，DEHP极易被土壤有机质吸附，因此，其在植物中很少富集，BCF因子只有0.01～5.9[56]。此外，有研究显示：赤子爱胜蚓暴露于DEHP浓度为1 000 mg·kg-1的土壤中14 d后，DEHP在蚯蚓体内的BCF为0.21，表明蚯蚓对DEHP的富集也较少[56]。

2.2 DEHP的生态毒性效应

2.2.1 DEHP的水生生物毒性效应

由于DEHP在水中的溶解度较低，所以水中DEHP一般不对鱼类产生急性毒性，同时，水中DEHP也不对鱼类(成鱼和幼鱼)产生显著的慢性致死效应(表3)。但有研究[77]表明，暴露于0.554 mg·L-1DEHP(高于溶解度)168 d时，日本青鳉幼鱼体重减少了13%，因此，DEHP可能会对鱼类生长产生影响。Guo等[78]开展了不同DEHP浓度(4.2、13.3、40.8 μg·L-1)对稀有鮈鲫体长、体重、产卵量、产卵孵化率、畸形率、存活率、二代体重等指标的慢性毒性(180 d)研究，结果发现，暴露于13.3 μg·L-1的DEHP时，稀有鮈鲫雄鱼体重产生了显著变化，雌鱼体重未受显著影响，产卵量显著降低，卵蛋白含量显著降低，其他指标未受显著影响；在40.8 μg·L-1浓度下，二代体重显著降低，研究结果表明DEHP长期暴露可能会对鱼类繁殖产生影响。此外，DEHP对水生无脊椎动物溞类的繁殖试验结果显示[56]，溞类繁殖NOEC值为0.072～0.640 mg·L-1。而我国局地地表水中DEHP的含量达到109.93 μg·L-1[48]和370.02 μg·L-1[9]，表明水中DEHP虽不对鱼类产生急性毒性，但是可能会对鱼类、溞类等水生生物的繁殖、生长产生毒性效应，因此应加强DEHP对水生生物的慢性毒性效应研究。

2.2.2 DEHP的陆生生物毒性效应

有学者依据OECD 208测试标准，开展了土壤中DEHP(100 mg·kg-1)对小麦、独行菜、白芥的毒性测试，结果表明，经18 d暴露后DEHP未对植物的发芽和生长产生影响[56]。张娜[79]开展了DEHP对小麦、绿豆、黄瓜、康乃馨等植物的根伸长抑制试验(表3)，结果显示DEHP对植物产生危害的可能性较低。对于土壤无脊椎动物，有学者开展了DEHP(最高浓度分别为5 000和1 000 mg·kg-1)对跳虫(Folsomia fimetaria)繁殖和幼虫存活、生长等指标的毒性测试[80]，结果表明，最高浓度DEHP均未对跳虫繁殖、存活、生长等产生显著毒害影响。吴雪峰[81]研究了不同浓度(1、5、10、20、50、100、200、400 mg·kg-1)DEHP对土壤微生物数量、生物量、生物多样性的影响，结果表明，50 mg·kg-1浓度组对微生物数量、生物量、生物多样性产生显著抑制效应。从DEHP对陆生生物的毒性效应研究可知，植物、无脊椎动物对DEHP的敏感性低于微生物，土壤中DEHP对微生物产生危害的可能性较高。因此，在DEHP对陆生生物的毒性效应方面的研究应关注其对微生物的潜在影响。

2.2.3 DEHP的水生/陆生生物基准研究

在水生生物基准的研究方面，US EPA共推荐了58种污染物(包含化学的、物理的和生物的)的水生生物基准值，其中并未包含DEHP；通过上述研究可以看出，虽然DEHP对水生生物的急性毒性较小，但是，其对水生生物的繁殖、生长等指标具有较大的慢性毒性。因此，在我国水生生物基准值建立过程中，应注重DEHP的慢性水生生物基准的研究。在陆生生物基准的研究方面，US EPA分别从植物、无脊椎动物、哺乳动物、鸟类等4个生物分类方面，开展了24种污染物的生态-土壤筛选值的研究，其中并未包含DEHP；US EPA的生态-土壤筛选值体系未包含土壤微生物，但是DEHP对土壤微生物具有较大的毒性效应，因此，今后在开展DEHP的陆生生物基准研究时，应关注其对土壤微生物的毒性影响。

2.3 DEHP的健康毒性效应

2.3.1 DEHP的生殖发育毒性效应

DEHP及其代谢产物与内源性性激素的结构相似，因此，当DEHP进入动物体内后可直接影响内源性性激素的合成与代谢，对人和动物的生殖发育产生影响[82]。近年来，有学者采用大鼠、小鼠等多种啮齿类动物进行毒性试验(表3)，结果发现，DEHP可以引起雄性啮齿动物生殖系统紊乱，如睾丸损伤、睾丸间质细胞肿瘤、性分化改变、畸形等[83-86]，表明DEHP可对雄性啮齿类动物的生殖系统产生毒性效应[87]。Ha等[88]开展了DEHP暴露对SD鼠睾丸组织和睾酮的影响研究，结果发现，暴露于250、500、750 mg·kg-1·d-1(经口)时，DEHP通过干扰下丘脑垂体性腺轴和诱导5α-还原酶2来抑制睾酮水平，并使睾丸和附睾重量显著降低。Pan等[89]对74个男性塑料地板生产工人和63个未暴露于DEHP的男性工人的血样和尿样进行检测，结果发现，塑料地板生产工人尿样中MEHP的含量显著高于未暴露于DEHP的工人，而其血浆游离睾酮水平则显著低于未暴露的工人。此外，有学者对379名门诊不育男性患者尿样中DEHP的代谢产物5OH-MEHP、5oxo-MEHP和精子DNA损伤的相关性进行了研究，结果表明DEHP的暴露会对男性精子产生DNA损伤[90]。Huang等[91]对塑料厂的45名男性工人的精液质量进行研究，表明精子能动性及染色质DNA完整性的降低与DEHP有关。斑马鱼成鱼通过腹腔注射5 000 mg·kg-1的DEHP时会出现干扰精子发生和受精率降低现象[92]。因此，DEHP暴露会对男性血浆游离睾酮水平、精子能动性和精子DNA完整性等男性生殖系统产生影响。

研究表明，DEHP会对女性或雌性动物的生殖发育产生影响。有学者比较了子宫内膜异位患者和正常女性血液中DEHP和代谢产物MEHP的含量[93-94]，结果发现，子宫内膜异位患者血液中DEHP的含量显著高于正常女性，表明DEHP会对女性子宫产生影响。动物试验也发现，DEHP及其代谢产物会影响大鼠的子宫发育过程和子宫功能[95]。雌鼠孕期暴露于0.2 mg·kg-1·d-1DEHP时，其F1子代中雌雄比例受到显著影响，并且其子代雌鼠腔前卵泡显著增加，当暴露于0.02 mg·kg-1·d-1DEHP时，雌鼠受孕时间显著延长，并且其子代雌鼠的卵巢重量显著减少[96]；雌鼠孕期暴露于DEHP还可导致胎鼠产生突眼、露脑等畸形，还可能会出现肺间质增厚、肺泡数目减少等问题[25-26]。US EPA推荐的DEHP的人类参考剂量是0.02 mg·kg-1·d-1[97]，上述研究结果表明在该剂量条件下，可能会对人类生殖发育产生影响。有学者对41名乳房发育早熟症患者和35名健康对照女童血样中DEHP和其代谢物MEHP等的含量进行了分析[24]，结果得出，28名患者(68%)血样中检出了高水平的DEHP、MEHP等，并显著高于健康对照女童，表明女童乳房发育早熟症可能是由DEHP等的暴露造成的。乔丽丽等[98]对上海市性早熟女童血清中DEHP等的含量进行分析，结果发现性早熟女童血清中DEHP等的含量高于正常女童，而且DEHP等对子宫、卵巢的体积产生了影响。流行病学调查表明DEHP暴露会对女性的子宫发育和功能、卵巢发育、乳房发育等生殖发育系统产生影响，但有动物研究表明DEHP暴露未改变雌性大鼠卵巢和性激素合成通路相关基因的表达水平，因此，相关毒性作用机制尚不明确，还需进一步开展DEHP对女性或雌性动物生殖发育毒性的作用机制研究。

2.3.2 DEHP对肝脏的毒性效应

有学者采用p53对DEHP的肝毒性进行了研究[99]，结果发现，SD大鼠暴露于250和500 mg·kg-1·d-1DEHP后，其肝脏组织产生了显著的细胞水肿、空泡扩张、细胞凋亡指数升高等毒性效应(表3)，并且肝脏组织中SOD酶活性显著降低，而MDA含量和p53水平显著升高，表明在通过DEHP暴露处理后，其肝脏细胞中产生活性氧类物质(reactive oxygen species, ROS)，ROS可破坏蛋白质和DNA，致使肝脏细胞产生氧化性DNA损伤[100-101]。Choi等[102]开展体外试验，采用DEHP处理人肝细胞HepG2系24 h和48 h后，肝细胞活力被明显抑制，DNA受到严重损伤，并在25 μmol浓度时出现细胞凋亡。

此外，大鼠和小鼠长期暴露于DEHP后，可诱发肝癌的产生，这可能与过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)通路有关[103-104]。表明DEHP可通过激活PPARα来改变肝脏酶活性，促进不受控制的细胞扩增，导致肝癌的形成，而经PPARα基因敲除后暴露于DEHP的小鼠并未出现肝癌现象[105]。由于灵长类动物体内PPARα基因的表达水平较低，对DEHP的敏感度也应低于啮齿类动物，在DEHP暴露对人类肝癌的影响方面，可能不易形成由DEHP诱发的肝癌[106]。已有的关于DEHP对肝脏毒性、肝癌影响的研究，主要集中于单一污染物对动物或人体细胞的毒性试验，缺乏联合毒性试验研究及对人体健康影响和流行病学调查研究，毒性作用机制也不够明确。因此，DEHP暴露对人类肝脏毒性和肝癌的影响还需进一步的研究。

2.3.3 DEHP对呼吸系统和神经系统的毒性效应

DEHP等PAEs物质是诱发哮喘及其他过敏症状的因素之一，在PAEs物质被吸入人体后，与组织蛋白结合形成抗原，激发过敏反应，然后，抗原-抗体-肥大细胞复合物释放炎症性介质导致支气管痉挛和黏液的产生[107-108]。有学者对儿童哮喘病和室内灰尘中DEHP等PAEs含量进行研究[109]，结果发现室内灰尘中DEHP的浓度与儿童哮喘病显著相关并存在剂量-效应关系。Kolarik等[110]对102名儿童持久性过敏症患者和其室内灰尘中DEHP的含量进行研究，结果表明，患者室内灰尘中DEHP的浓度(1.24 mg·g-1)高于对照者(0.86 mg·g-1)，室内灰尘中DEHP浓度与儿童哮喘病显著相关且呈现出剂量-效应关系。此外，DEHP暴露还会影响巨噬细胞等多种免疫细胞[111-112]。因此，DEHP暴露会通过影响抗原、免疫细胞等对人类呼吸系统和免疫系统产生毒性效应，但DEHP对呼吸系统影响的机制还需进一步的研究。

近年来，DEHP对神经系统的毒性效应逐渐受到关注。周佩等[113]对灌胃方式暴露DEHP后的小鼠的神经行为学进行研究，发现小鼠的学习记忆能力及行为学控制能力降低，抑郁情绪增加。陈莉等[114]通过研究发现，DEHP可导致金鲫鱼脑细胞DNA的损伤。Andrade等[115]研究发现，围生期母鼠暴露于DEHP后会对子代下丘脑视前区的芳香化酶活性产生影响，并进一步影响脑内性激素的水平，扰乱其对神经系统发育的调节作用。性激素对动物神经系统的发育起着至关重要的调控作用，然而具有环境雌激素活性的DEHP会通过干扰内源性激素来对神经系统造成影响[116]。目前DEHP对神经系统影响的研究多集中于哺乳动物，并且机制还不明确，也需加强对人体神经系统影响和流行病学的调查研究。

2.3.4 DEHP的人体健康基准研究

在人体健康基准的研究方面，US EPA至今共推荐了121种污染物(化学的、生物的)的人体健康水质基准值，旨在保证水体中的污染物不对人体健康产生毒害效应。US EPA推荐的人体健康水质基准值分别从“消费水和水生生物(鱼等)”和“仅消费水生生物(鱼等)”2个方面进行计算，并由各州和授权的相关机构来决定采用何种基准值。2015年US EPA推荐的DEHP的“消费水和水生生物(鱼等)”和“仅消费水生生物(鱼等)”的人体健康水质基准值分别为0.32和0.37 μg·L-1[117]，由此可见，本文1.1.4节中部分地区水体中的DEHP可能会对当地人体健康产生影响。此外，推导人体健康水质基准值所涉及到人均体重、日饮用水量、鱼类消费量等参数因地域、人种等的差异而不同，因此，我国应建立基于本土参数的我国DEHP的人体健康水质基准值。

3 结论与展望(Conclusion and prospect)

随着DEHP的广泛使用，其对环境的污染和毒性效应受到普遍关注，现有研究在环境暴露和毒性效应等方面取得了较大进展，但仍存在以下问题亟需解决：

a) 随着DEHP的广泛使用，其在水、土壤、空气等各个环境要素以及食物、饮用水中已被普遍检出，并已成为全球性的一种环境有机污染物。但是，现有的DEHP环境暴露调查还不够系统和全面，不能全面反映我国各区域、各流域的系统的DEHP暴露情况。此外，由于我国DEHP环境基准值的缺乏，导致我国现有的环境质量标准(地表水GB 3838—2002的基本项目、地下水GB/T 14848—1993、空气GB 3095—2012等)中缺乏DEHP的相关标准限值，缺乏开展DEHP环境污染状况评价的科学依据。因此，需全面系统地开展DEHP的环境暴露调查，并制定DEHP的相关环境基准值与环境标准限值。

b) DEHP在水中的溶解度较低，在土壤中易被土壤有机质吸附，因此，现有研究表明DEHP对水生生物和陆生生物的急性毒性较低，但会对水生生物的繁殖、生长等慢性指标和土壤微生物的生物量、生物多样性等指标产生毒性效应。因此，在DEHP的生态毒性效应方面，需加强对水生生物和陆生生物的繁殖、生长等慢性毒性效应的研究。

c) 人体可以通过食物、饮用水、呼吸、皮肤接触、静脉注射等多种途径暴露于DEHP，并对生殖发育系统、呼吸系统、神经系统、肝脏等产生毒性效应，但是，现有的DEHP健康毒性研究主要集中于单一污染物对动物的毒性试验，毒性作用机制还不够明确，缺乏联合毒性试验研究及对人体健康影响和流行病学调查研究。因此，需进一步加强DEHP的人体健康毒性效应及机制研究，此外，还需开展DEHP的联合毒性研究及对人体健康影响的流行病学调查研究。

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EnvironmentalPollutionandToxicityofDEHP

Wang Xiaonan, Zhang Yu, Wang Wanhua, Yu Ruozhen*, Liu Zhengtao, Cao Yu, Chen Lihong, Sun Dongyan

State Key Laboratory of Environmental Criteria and Risk Assessment, State Environmental Protection Key Laboratory of Ecological Effects and Risk Assessment of Chemicals, Chinese Research Academy of Environmental Sciences, Beijing 100012, China

10.7524/AJE.1673-5897.20160718001

2016-07-18录用日期2016-09-23

1673-5897(2017)3-135-16

X171.5

A

余若祯(1969-)，女，博士，副研究员，主要从事生态毒理学与人体健康风险评价研究，发表学术论文40余篇。

国家水体污染与治理科技重大专项(2012ZX07501-003)

王晓南(1986-), 男, 助理研究员, 研究方向为生态毒理学与环境基准, E-mail: wangxn@craes.org.cn

*通讯作者(Corresponding author)， E-mail: yuruozhen@tsinghua.org.cn.

王晓南, 张瑜, 王婉华, 等. 邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)污染及其毒性研究进展[J]. 生态毒理学报，2017, 12(3): 135-150

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