混合污染物联合毒性评价模型曲线和实际浓度效应曲线之间交叉现象的研究进展
2017-10-13潘永正孙昊宇王大力林志芬印春生巫晓丹
潘永正,孙昊宇,王大力,林志芬,印春生,*,巫晓丹
1. 上海海洋大学海洋生态与环境学院,上海2013062. 污染控制与资源化研究国家重点实验室,同济大学环境科学与工程学院,上海200092
混合污染物联合毒性评价模型曲线和实际浓度效应曲线之间交叉现象的研究进展
潘永正1,孙昊宇2,王大力2,林志芬2,印春生1,*,巫晓丹1
1. 上海海洋大学海洋生态与环境学院,上海2013062. 污染控制与资源化研究国家重点实验室,同济大学环境科学与工程学院,上海200092
许多研究在使用评价模型进行混合物联合作用模式判别时发现,混合污染物的评价模型曲线和浓度效应曲线之间存在交叉的现象,表现为联合作用模式随混合物浓度发生变化。虽然交叉现象不断被报道出来,但是该现象形成机制的研究却非常欠缺。本文系统分析了文献中出现的交叉现象,探讨了交叉现象可能的形成原因和机制,提出了化合物的hormesis效应是导致交叉现象的关键因素:混合组分中某些化合物在低浓度时会对受试生物的某些蛋白、基因等的表达量产生刺激作用,影响其他化合物对机体产生的效应,从而改变混合组分的联合作用模式。该研究不仅为交叉现象形成机制的进一步探索提供了理论依据,还为混合物的生态毒理评估和环境风险评价提供理论指导。
混合污染物;交叉现象;联合作用模式;评价模型;浓度效应曲线;Hormesis效应
Received18 January 2017accepted13 March 2017
Abstract: Previous studies have found that there is a cross phenomenon between evaluation model curve and concentration-response curve of mixture pollutants when using the evaluation model to judge the joint toxic action of mixtures, which is characterized by the joint toxic action varying with the concentration of mixtures. Although cross phenomenon has been reported in many researches, the mechanistic investigation on this phenomenon is extremely limited. This study systematically analyzed the cross phenomenon reported in studies and discussed the potential mechanism, which found that hormesis might be the key factor resulting in cross phenomenon: some components in mixtures might cause the stimulatory effect on the expression of certain proteins or genes at low concentration that would change the effect of other components on the test organism. This study not only provides a basis for the further mechanistic exploration on cross phenomenon, but also provides theoretical guidance for ecologically toxicological evaluation and environmental risk assessment of mixture pollutants.
Keywords: mixture pollutants;cross phenomenon; joint toxic action; evaluation model; concentration-response curve; hormesis
近50年来,人们对单一污染物的理化性质及环境行为进行了相当详细的研究,并取得了许多相应的成果,为污染治理和环境保护提供了大量的基础资料和科学依据[1]。然而随着科学和经济的发展,人们对生存环境质量的要求越来越高,强烈地意识到全球化学污染的今天,生物体常常更多地、也更普遍地暴露于多组分污染物存在的复杂体系中,很少仅受到单个化学污染的作用[2]。种类繁杂的污染物往往会产生各种不同的联合作用模式,比如协同效应和拮抗效应[3-6]。这种联合作用模式的不确定会对生态环境和人体健康构成潜在的威胁[7]。此外,有研究表明,有些化合物即使在浓度极低的情况下混合存在时,也可能产生极强的协同效应,导致较大的联合毒性[4],如果仅仅关注化合物的单一毒性而忽视其联合毒性,就会导致低估污染物的环境风险和潜在威胁[8]。因此,关注更为接近环境现实的混合体系的联合作用模式可以更为全面客观地评价污染物对环境和生态的潜在威胁[9-10]。
为了对混合物的联合毒性进行探究,毒理学家研发了很多混合物毒性评价方法,主要分为指标法和模型法两大类。指标法主要包括TU(toxicity unit)法[11-12]、AI(addition index)法[13]、MTI(mixture toxicity index)法[14]、λ法[15]、FE(factor of error)法[16]和ERR(effect residual ratio)法[17]等,其中TU法应用最为普遍;模型法主要包括CA(concentration addition)模型[18]、IA(independent action)模型[19-22]、TSP(two step prediction)模型[23]和IFCA-IA(integrated fuzzy concentration addition and independent action)模型[24]等,其中CA模型及IA模型应用较为广泛。指标法可以判别混合物某一固定浓度点的联合作用模式,模型法可以从整个浓度区间上对混合物的联合作用模式进行判别。然而很多研究发现,当使用模型法对混合物的联合作用模式进行判别时,出现了混合物预测模型曲线穿过了浓度效应曲线(concentration-response curve, CRC)的现象,而这一现象在用指标法进行判别时并没有观察到,因此指标法的局限性就得以显现出来。但目前该现象尚未引起人们的重视。
Sun等[25]在探究磺胺类抗生素(SAs)和红霉素(ERY)对大肠杆菌的联合效应时,首次将混合物的浓度效应曲线穿过预测模型曲线的现象定义为“交叉现象”。交叉现象是一种非常直观、但产生机理却非常复杂的一种现象。这也是目前混合物联合毒性研究中的问题和难点所在。对交叉现象的研究可以帮助研究者在研究混合物联合作用模式出现交叉现象时更全面地分析混合物的联合毒性,同时了解不同化合物在不同浓度范围时可能存在的相互作用,为相关的生态风险评估提供理论指导。
本文对现有文章中出现的交叉现象进行了系统地分析,旨在理论基础上找出交叉现象形成的原因和机制,同时该研究也将为生态毒理评估和环境风险评价提供可靠的依据。
1 交叉现象研究的由来(Generation of cross phenomenon)
以混合物联合作用模式研究中最常用到的TU50法和CA模型为例,对交叉现象的由来进行介绍。TU50的值可以由以下公式计算而来[26-28]:
(1)
其中CA和CB分别表示二元混合物中组分A和B产生50%效应时的浓度,EC50A和EC50B分别表示化合物A和B单独作用时产生50%效应时的浓度,CA模型可以定义为[29-31]:
(2)
其中Ci表示混合物产生x%效应时组分i在混合体系中的浓度,ECxi表示组分i单独作用产生x%效应时对应的化合物浓度,n表示混合物中的组分数目。由公式可知,TU50法的计算值仅仅为CA模型曲线中的一个点。如图1(a)所示,使用这2种方法对同一混合组分的联合毒性进行评价时,如果混合物的实际浓度曲线和CA曲线相交,那么TU50法仅能判别混合物在50%效应浓度点时的联合作用模式(协同),而用CA模型对混合物的联合作用模式进行判别时却出现了联合毒性效应随时间发生变化的现象,即交叉现象。
Jim等[32]在用CA模型对10种有着不同作用机制的农药对费式弧菌的联合作用模式进行判别时,发现了图1(b)所示的交叉现象,即混合物展现出了低浓度协同、中浓度相加和高浓度拮抗的联合作用模式。张瑾等[33]在用IA模型对离子液混合组分对青海弧菌Q67的联合作用模式进行判别时,也发现了混合物的联合作用模式随浓度的增加发生变化的交叉现象,如图1(c)所示。
2 交叉现象的现实存在(Cross phenomenon occurred in present studies)
本文对现有研究中出现的交叉现象进行了汇总,具体信息见表1。根据不同的判别模型将交叉现象分为3类:浓度加和模型下的交叉现象、独立作用模型下的交叉现象和两步预测模型下的交叉现象。
(1) 浓度加和模型下的交叉现象
浓度加和模型的概念由Loewe和Muischnek[34-35]提出,主要用于评价具有相似毒性作用方式的混合体系,根据公式(1)的定义,可以将其重新改写为[19]:
(3)
式中:Pi表示混合物中组分i的浓度比例,ECx,mix表示混合物的毒性效应为x%时对应的混合体系的浓度,n表示混合物中的组分数目。
Zhang等[36]在用CA模型对离子液和杀虫剂之间的联合作用模式进行判别时,发现混合物展现了低浓度拮抗、中浓度相加和高浓度协同的交叉现象,如图2(a)所示。González-Pleiter等[37]在用CA模型对红霉素、左氧氟沙星和四环素的联合作用模式进行判别时,发现红霉素和左氧氟沙星的联合作用模式展现了与图2(a)类似的交叉现象,如图2(b)所示;红霉素和四环素的联合作用模式呈现了相反的交叉现象:表现为低浓度协同、中浓度相加和高浓度拮抗,如图2(c)所示。张瑾等[33]在用CA模型对离子液混合组分的联合作用模式进行判别时发现了低浓度和中浓度拮抗、高浓度相加的交叉现象,如图2(d)所示。张亚辉等[38]在用CA模型对3种氯酚化合物的联合作用模式进行判别时发现了低浓度拮抗、中浓度相加和高浓度协同的交叉现象,如图2(e)所示。Christen等[39]在判别邻苯二甲酸类混合物对抗雄激素活性的联合作用模式时发现了图2(f)和图2(g)的交叉现象,图2(f)展现了低浓度协同、中浓度相加和高浓度拮抗的变化的联合作用模式;图2(g)展示了低浓度和中浓度协同、高浓度相加的联合作用模式变化趋势。Thorpe等[40]在用CA模型判别污水中的雌性激素类化合物对虹鳟鱼的联合作用模式时,发现了图2(h)所示的低浓度协同、中浓度相加和高浓度拮抗的交叉现象。
图1 (a)利用TU50法和浓度加和(CA)模型判别混合物的联合作用模式;(b)CA模型在对10种有着不同作用机制的农药对费式弧菌的联合作用模式进行判别时出现的交叉现象;(c)独立作用(IA)模型在对离子液混合组分对青海弧菌Q67的联合作用模式进行判别时出现的交叉现象注:CRC为浓度效应曲线。Fig. 1 (a)Using TU50 method and concentration addition (CA) model to judge the joint toxic action of mixtures;(b)Cross phenomenon appeared when using CA model to judge the joint toxic action of 10 pesticides with different action mechanisms to Vibrio fischeri;(c)Cross phenomenon appeared when using Independent action (IA) model to judge the joint toxic action of ionic liquid mixture to Vibrio qinghaiensis sp. -Q67Note: CRC stands for concentration-response curve.
(2) 独立作用模型下的交叉现象
独立作用模型也称效应加和模型。与浓度加和模型不同,独立作用模型适用于评价具有不同毒性作用机制的混合体系。这一概念是由Bliss[5]率先提出,其数学表达式为:
(4)
式中:E(cmix)表示混合物的联合毒性效应(范围0~1,即x%),cmix表示混合物的总浓度,ci表示混合物产生x%效应时对应的组分i在混合体系中的浓度,E(ci)表示组分i单独作用产生x%效应时对应的浓度。
Payne等[41]在用IA模型对4种有机氯类化合物的联合作用模式进行判别时发现了图3(a)和图3(b)的交叉现象,图3(a)展示了低浓度相加、中浓度协同和高浓度拮抗的变化的联合作用模式;图3(b)展现了低浓度拮抗、中浓度相加和高浓度拮抗的交叉现象。Richter和Escher[42]在用IA模型对亲电试剂混合组分的联合作用模式进行判别时发现了低浓度和中浓度相加、高浓度拮抗的交叉现象,如图3(c)所示。González-Pleiter等[37]在用IA模型对红霉素、左氧氟沙星和四环素的联合作用模式进行判别时,发现红霉素和左氧氟沙星展现了低浓度拮抗、中浓度相加和高浓度协同的的交叉现象,如图3(d)所示;红霉素和四环素的联合毒性呈现了低浓度协同、中浓度相加和高浓度拮抗的交叉现象,如图3(e)所示。陈浮等[43]在用IA模型对咪唑离子液对萤火虫的联合作用模式进行判别时发现了低浓度相加、中浓度和高浓度协同的交叉现象,如图3(f)所示。张晶等[44]在用IA模型对离子液体与乐果的联合作用模式进行探究时发现了低浓度和中浓度相加、高浓度拮抗的交叉现象,如图3(g)所示。Backhaus等[45]在用IA模型对14种有着不同作用机制的混合物的联合作用模式进行判别时,发现了如图3(h)所示的交叉现象,表现为低浓度拮抗、中浓度相加和高浓度拮抗。
图2 CA曲线和CRC交叉现象Fig. 2 Cross phenomenon between CA curve and CRC
(3) 两步预测模型下的交叉现象
为了克服浓度加和和独立作用模型的局限性,Junghans[23]等发展了两步评价法。TSP模型可以用来判别既含有相同又含有不同作用方式的污染物组成的混合体系的联合作用模式,TSP模型的基本原理是分步应用CA和IA模型进行联合毒性的预测。模型操作的第一步,将所研究的混合体系中具有相同作用方式的化合物归到一组,这样混合体系根据作用方式的不同分成了若干组,应用CA模型对各组组内的联合毒性进行预测,自然各组之间的作用方式是不同的;第二步,应用IA模型对具有不同作用方式的各组组间的联合毒性进行预测。这样,就完成了对混合体系联合毒性的预测[46]。把CA和IA模型组合到一个公式,进行联合作用模式的判别,如下所示:
(5)
式中:E(Cmix,mix)表示混合物的联合毒性,E(Cmix,i)表示混合物中组分i的联合毒性,n表示混合物根据作用模式的不同分成的组分数。
Wang等[47]在用TSP模型对12种有着不同作用机制的有机混合物间的联合作用模式进行判别时,发现了图4(a)和图4(b)的交叉现象,图4(a)展示了联合作用模式随浓度由低到高表现出从协同先变成相加,再变成拮抗,然后变成相加,最后变成协同的交叉现象;图4(b)展示了低浓度和中浓度拮抗、高浓度协同的交叉现象。Junghans[23]在用TSP模型对40种污染物质组成的混合组分的联合作用模式进行判别时,发现了联合作用模式随浓度由低到高表现出从拮抗先变成相加,再变成协同,然后变成相加,最后变成拮抗的交叉现象,如图4(c)所示。Ge等[48]在用TSP模型对咪唑和吡啶的混合离子液的联合作用模式进行探究时发现了低浓度和中浓度相加、高浓度拮抗的交叉现象,如图4(d)所示。
图3 IA曲线和CRC交叉现象Fig. 3 Cross phenomenon between IA curve and CRC
图4 两步预测法(TSP)曲线和CRC交叉现象Fig. 4 Cross phenomenon between two step prediction (TSP) curve and CRC
从上面可以看出,交叉现象多出现于利用CA和IA模型对混合物的联合作用模式进行判别的过程中,主要有以下2种:低浓度拮抗、中浓度相加和高浓度协同的交叉现象;低浓度协同、中浓度相加和高浓度拮抗的交叉现象。
3 交叉现象产生的可能原因(Possible mechanism for cross phenomenon)
一些文章中对交叉现象可能的原因进行了解释:Zhang等[52]指出离子液与废水的混合物呈现了明显的协同作用,这可能是由于酸性环境下离子液的水解受阻,导致了其亲脂性增加,进而增强了离子液的毒性作用,但毒性相互作用的确切机理尚需进一步的研究才能解释[33];据报道称:一氯酚和二氯酚化合物的毒性作用方式属于非特异性毒性作用,而高取代氯酚(三氯酚到五氯酚)为氧化偶联呼吸剂,氯酚化合物毒性作用模式不同,可能是造成文中3种氯酚化合物对大型溞的联合毒性和CA的预测曲线不完全吻合的原因之一[38];陈浮等[43]在研究中指出,混合物的实际剂量曲线和预测模型曲线的差异主要是由混合组分的结合模式既有相似性又有相异性导致的;葛会林等[53]在探究多组分苯胺混合物的联合毒性时指出,CA和IA模型在低效应浓度时都低估了混合物的毒性,可能是因为剂量效应曲线(DRC)模型估算低效应浓度时偏差较大的缘故;Sun等[25]通过测定的大肠杆菌体内关键蛋白含量的变化,在通路水平上验证了磺胺类(SAs)抗生素和红霉素(ERY)在低浓度时的拮抗作用是由SAs的hormesis效应(是指当化合物作用于受试生物时,先在低浓度下表现出促进作用,随着混合物浓度的增加,其毒性效应会由促进作用逐渐转变成抑制作用的现象)引起的,这是首次利用实验从机理上对交叉现象进行了解释。
我们发现目前对交叉现象的大部分解释,都仅仅停留在表面的分析和猜测,而Sun等[25]则通过实验验证了相关机制引起的hormesis效应是导致交叉现象的主要因素。我们也认为这种机制可能就是解释交叉现象产生原因的关键所在,因为交叉现象和hormesis效应都是效应随化合物浓度发生变化的现象,交叉现象表现为混合物的联合作用模式随暴露浓度的增加发生变化,hormesis效应表现为化合物的毒性效应随暴露浓度的增加发生变化。
那么hormesis效应是怎么引起交叉现象的呢?Sun等[25]在文章中给出了具体的解释:高浓度时混合组分形成双阻断抑制细菌生长使其联合作用模式展现出协同作用,低浓度时的拮抗作用是由SAs的hormesis效应引起的,这种低浓度下的hormesis效应是由SAs对大肠杆菌sdiA mRNA表达的促进作用并致使外排泵表达增加,使红霉素(ERY)外排增加导致的;同时,随时间变化的hormesis现象也导致了随时间变化的交叉现象,这也是首次报道出随时间变化的交叉现象。如图5所示:随着化合物暴露时间的增加,hormesis效应中的刺激作用的浓度范围和强度在不断地发生变化,最大刺激作用的浓度由T1时的C1转化成T2时的C2,同时包含该化合物的混合组分的交叉现象也相应发生变化,C2浓度时的联合作用模式由T1时协同作用转变成了T2时的拮抗作用;因此可以看出,交叉现象和hormesis在效应随时间的变化上也有着很好的一致性。
其实,有些文献中已经观测到了hormesis效应,却忽略了从homesis的角度对交叉现象产生的机理进行解释。陈浮等[43]在用IA模型判别咪唑离子液1-己基-3-甲基咪唑氯和1-辛基-3-甲基咪唑氯的联合作用模式时,发现了低浓度相加、中浓度和高浓度协同的交叉现象,同时发现化合物1-己基-3-甲基咪唑氯和1-辛基-3-甲基咪唑氯的浓度效应曲线均出现了不同强度的hormesis效应,因此,我们认为混合物的交叉现象可能是由两者的hormesis效应共同引起的。Ge等[48]在用TSP模型对咪唑和吡啶的混合离子液的联合作用模式进行探究时发现了低浓度和中浓度相加,高浓度拮抗的交叉现象,同时发现化合物氯苯、4-硝基苯酚和1,4苯二酚的浓度效应曲线出现了hormesis效应,因此,混合组分的交叉现象可能是由这3种组分的hormesis效应引起的。Hormesis效应导致交叉现象的可能机制:混合组分中某些化合物在低浓度时会引起受试生物中某些蛋白或基因等的刺激作用,会影响到其他组分对机体产生的效应,从而改变混合组分的联合作用模式。
表1 现有文献中的交叉现象Table 1 Cross phenomenon in previous studies
注:IFCA-IA表示综合模糊浓度加和-独立作用;*表示混合物包含的化合物的种类相同,但每种化合物所占的比例不同。
Note: IFCA-IA stands for integrated fuzzy concentration addition-independent action; *means the mixture contains same chemicals but in different ratio.
此外,有些研究虽然出现了交叉现象,但在化合物的毒性试验中并没有观察到hormesis效应,我们认为可能是由以下因素引起的:(1)实验过程中设置的化合物的浓度范围没有达到hormesis效应出现的要求;(2)实验条件或是实验中选择的受试生物不利于hormesis的出现;(3)实验选择的测试指标和hormesis的出现没有相关性。
图5 Hormesis效应引起交叉效应Fig. 5 Cross phenomenon induced by hormesis effect
4 总结与展望(Conclusion and prospect)
目前用于判别混合物联合作用模式的模型主要有CA和IA这2种。在用预测模型曲线对混合污染物的联合作用模式进行判别时会发现不同的交叉现象。经常出现的交叉现象主要有2种:(1)低浓度拮抗、中浓度相加和高浓度协同的交叉现象;(2)低浓度协同、中浓度相加和高浓度拮抗的交叉现象。
通过对现有文章中出现的交叉现象的综合分析和评价,我们发现混合物的预测模型曲线和浓度效应曲线之间的交叉现象可能是混合物中某些组分的hormesis效应引起的。Hormesis效应导致交叉现象可能的机制是:混合组分中某些化合物在低浓度时会对受试生物的某些蛋白、基因等的表达产生刺激作用,影响其他组分对机体产生的效应,从而改变混合组分的联合作用模式。
但是有关交叉现象的研究还有待进一步的完善,主要体现在以下2个方面:
(1)加强单一化合物hormesis效应的研究。有些研究中没有观察到hormesis效应,建议选用不同的受试生物和测试终点对化合物的毒性进行测定,同时合理地设置化合物的浓度范围是观察到hormesis效应的关键因素。毒性测定的过程中也不能仅仅限定于混合物的种类,更应该注意对混合物中的各组分在不同浓度比下的联合效应进行探索。
(2)从hormesis的角度探究交叉现象产生的机理。目前交叉现象产生的原因还不够明确,通过对现有文章中交叉现象的综合分析和评价,我们发现交叉现象和hormesis效应有着很好的一致性,为了进一步解释交叉现象产生的原因,我们提出并建议从hormesis效应角度对交叉现象产生的机理进行进一步的探究。
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ProgressinResearchesonCrossPhenomenonbetweenEvaluationModelCurveandActualConcentration-responseCurveofMixturePollutants
Pan Yongzheng1, Sun Haoyu2,Wang Dali2, Lin Zhifen2, Yin Chunsheng1,*, Wu Xiaodan1
1. College of Marine Ecology and Environment, Shanghai Ocean University, Shanghai 201306, China2. State Key Laboratory of Pollution Control and Resource Reuse, College of Environmental Science and Engineering, Tongji University, Shanghai 200092, China
10.7524/AJE.1673-5897.20170118002
2017-01-18录用日期2017-03-13
1673-5897(2017)3-072-14
X171.5
A
印春生(1963—),男,博士,教授,主要研究方向为海洋化学,发表学术论文100余篇。
同济大学污染控制与资源化研究国家重点实验室自主研究(重点)项目(PCRRK16007);国家自然科学面上基金(21377096, 21577105);同济大学英才(攀登)计划(0400219287);上海市科学技术委员会(14DZ2261100);同济大学污染控制与资源化研究国家重点实验室开放基金(PCRRF14001);上海市化学品分析、风险评价与控制重点实验室开放基金(SCI2016-1);中国博士后科学基金(2016M600332)
潘永正(1993-),男,硕士,研究方向为微生物毒理学,E-mail:1634671991@qq.com;
*通讯作者(Corresponding author), E-mail: csyin@shou.edu.cn
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