α,β-不饱和羰基化合物的合成研究进展

程玉桥, 杨 光, 张贤松, 梁书芹, 薛莉娜, 杜婷婷

(1. 天津工业大学 环境与化学工程学院，天津 300387; 2. 中海油研究总院 技术研发中心，北京 100028)

·综合评述·

α,β-不饱和羰基化合物的合成研究进展

程玉桥1*, 杨 光1, 张贤松2, 梁书芹1, 薛莉娜1, 杜婷婷1

(1. 天津工业大学 环境与化学工程学院，天津 300387; 2. 中海油研究总院 技术研发中心，北京 100028)

α,β-不饱和羰基化合物是制备多种新型驱油材料的重要中间体,可以通过偶联、加成等反应实现功能材料分子官能团的多样化、结构的多元化以及材料性能的高效化。对α,β-不饱和羰基化合物的合成方法(羟醛缩合反应、丙二酸加成-脱羧反应、斯托伯反应、Knoevengel反应、Reformasky反应、曼尼希反应等)进行了综述。参考文献30篇。

αβ-不饱和羰基化合物; 合成方法; 新材料; 综述

Abstract：α,β-Unsaturated carbonyl compounds are the most important intermediates to prepare novel oil displacing materials. They can be used in addition and coupled reactions to link one molecule to another, in order to diversify the function group and structure, and intensify the material performance. The synthetic methods ofα,β-unsaturated carbonyl compounds were reviewed with thirty references, including aldol condensation, malonic acid addition-decarboxylation, Stober reaction, Knoevengel reaction, Reformasky reaction, etc.

Keywords：α,β-unsaturated carbonyl compound; synthetic method; new material; review

世界能源短缺与大量石油资源未能高效开发的矛盾日益凸显，提高原油采收率是能源科学领域的重要课题[1]。目前，三次采油已成为石油开采技术发展的主要方向，主要包含化学驱油、热力采油、气驱采油及微生物采油等方法。化学驱油因其高性价比而得到广泛应用，其技术核心是驱油用新材料[2]。α,β-不饱和羰基化合物是合成新型驱油材料的重要中间体，其合成方法一直是化学工作者研究的热点之一。

α,β-不饱和羰基化合物大多具有特殊的结构和性质。其特点是：在链状分子上存在相互共轭的吸电子基(羰基、硝基、磺酸基等)和不饱和键(双键或三键)的双官能团结构。α,β-不饱和羰基化合物既能体现羰基的性质，进行亲核加成反应；又能体现双键或三键的性质，进行亲电加成。此外，这两种加成方式都会呈现“1,4”形式。这不仅在反应性方面与孤立的缺电子基或不饱和键有显著区别，而且在分子设计方面具有实际意义。即α,β-不饱和羰基化合物可用于连缀分子，以实现整体分子结构的多样化和性能的高效化。

本文将以官能团基础反应为线索，对α,β-不饱和羰基化合物的合成方法(羟醛缩合反应、丙二酸加成-脱羧反应、斯托伯反应、克莱文盖尔反应、瑞弗马斯基反应、曼尼希反应和克莱森酯缩合反应等)进行综述，以期对基于α,β-不饱和衍生化合物的设计、合成和应用有所启示。

1 α,β-不饱和羰基化合物的合成

1.1α,β-不饱和醛(酮)的合成

α,β-不饱和醛酮(Scheme 1)的合成方法主要有：(1)羟醛缩合法；(2)卤代醛、酮脱卤化氢、烯丙醇选择性氧化等。

(1) 羟醛缩合反应

羟醛缩合反应最早是由Frost等[3]于1953年报道的。该反应通过醛、酮间的相互作用，生成α,β-不饱和醛/酮(Scheme 2)。

影响羟醛缩合反应的因素主要有：(1)α-H活性；(2)底物取代基R的体积；(3)底物之间气、液态差异。在交叉缩合时，反应环境也会对产物有影响(Scheme 3)：当脂肪酮具有两个不同的烃基时，碱催化一般优先发生在取代基较少的α-碳上，而酸催化一般优先发生在取代基较多的α-碳上。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

为了获得区域选择性的产物，则需使用体积较大的碱，如二异丙基氨基锂(LDA)。反应中，底物分子上体积较小的一侧会优先与LDA作用生成碳负离子，继而与另一底物分子反应得到区域选择性的羟醛缩合产物(Scheme 4)。

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

Scheme 14

Scheme 15

Scheme 16

Scheme 17

Scheme 18

此外，二羰基化合物若存在以“分子内缩合”的方式生成五、六元环产物的可能，则会以此熵降低效应为主导，优先进行分子内缩合(Scheme 5)。

部分结构特殊的二元环酮，同样会以熵降低效应为主导而进行分子内缩合，得到高产率的双环化合物(Scheme 6)。

若参与反应的一种底物有α-H，另一底物没有α-H，则得到高收率的单一产物。该反应称为Claisen-Schmidt反应(Scheme 7)。

羟醛缩合反应因原料易得、条件简单、后处理容易、收率较高等特点，成为合成α,β-不饱和醛(酮)的主要方法。王冠[4]以四正丁基溴化铵为催化剂，1%氢氧化钠溶液为溶剂，苯乙醛/异戊醛=1.8/1，经6 h反应,成功合成了天然可卡醛，收率72%。该方法工艺简单、原料易得、收率较高，适合工业化生产(Scheme 8)。赵莹等[5]总结了近年来查尔酮类化合物的催化合成方法，综述了查尔酮类化合物在有机合成中的应用。杨金来等[6]以叔丁醇为溶剂，叔丁醇钾为碱，诺蒎酮/水杨醛=1.0/1.2，经2 h反应，合成了3-(2′-羟基亚苄基)诺蒎酮，收率79.46%(Scheme 9)。

四苯基环戊二烯酮及其衍生物是一类重要的α,β-不饱和酮。该类化合物主要采用Claisen-Schmidt反应合成(Scheme 10)。山东大学[7]合成了3,4-二(3,4,5-三氟苯基)-2,5-二苯基环戊二烯酮，收率82.9%。此方法工艺简单、安全易控、重现性好，适用于大规模工业化生产(Scheme 11)。

贺礼东等[8]以37%甲醛溶液、氢氧化钠为原料，二氧六环为溶剂，经17 h反应合成了SGLT2抑制剂埃格列净的前体——(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧苄基)苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲醛。此方法以D-(+)-葡萄糖酸内酯为原料，对多步合成埃格列净的路线进行了简化，为下一步工业化生产提供了参考(Scheme 12)。

孙华等[9]在氩气保护下，无水DMF和叔丁醇为溶剂，叔丁醇钾为碱，吲哚衍生物/二乙酰甘氨酸酐=6.9/10.3，反应24 h合成了抗肿瘤化合物N-乙酰-Dipodazine及其衍生物(Scheme 13)。此方法合成的系列化合物及其构效关系研究，对该类新药的研发有一定借鉴作用。

Scheme 19

康满满等[10]以无水乙醇为溶剂，20%氢氧化钠溶液为碱，取代苯乙酮/取代苯甲醛=1/1，反应7 h合成了高圣草素-7-O-β-D-葡萄糖苷及其非对映异构体前体——3-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-1-[2-羟基-4,6-双(甲氧基甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮，收率77%(Scheme 14)。该方法较天然提取法操作更简单，产量更大。

赵凯等[11]以甲醇为溶剂，甲醇钠为碱，取代苯乙酮/取代吡咯甲醛=1/1，反应4 h合成了抗肿瘤药物4-(甲氧基噻吩基)-3-(取代苯甲酰基)-吡咯类化合物的前体——(E)-2-(甲氧基噻吩基)-1-(取代苯甲酰基)-乙烯类化合物，收率70%～95%(Scheme 15)。

冠翔贸易有限公司[12]利用负载型氢氧化钠为催化剂,合成了2-亚庚基环戊酮，收率47%～67%(Scheme 16)。此方法的特点在于通过固体催化剂控制反应进程与选择性，提高了反应物原子利用率及产率。

值得注意的是，不同的醛、酮分子在进行羟醛缩合时，既可以发生自身缩合，也可以发生交叉缩合，还会受到底物立体构型的影响，最终生成混合产物。因此，相当一部分羟醛缩合反应会由于产物没有区域选择性和立体选择性而失去实际应用价值。为解决这一问题，定向羟醛缩合反应的研究已经逐渐成为关注的热点。定向羟醛缩合的方法主要有：烯醇盐法、烯醇硅醚法和亚胺法(Scheme 17)。

诺瑞吉医药科技有限公司[13]开发了一种合成奥贝胆酸的方法，收率57.1%(Scheme 18)。此方法解决了奥贝胆酸合成过程中出现的构型翻转问题。

羟醛缩合反应不仅仅局限于醛、酮作为底物，凡含有“α-H”的有机化合物均可进行羟醛缩合反应，如硝基甲烷，乙腈，甲磺酸，吲哚，1-甲基异喹啉等，均可与丙酮发生羟醛缩合反应。

(2) 其他反应

除最主要使用的羟醛缩合反应外，还有其他多种方法合成α,β-不饱和醛(酮)。如卤代醛、酮脱卤化氢反应(Scheme 19),烯丙醇选择性氧化反应(Scheme 20), 沙瑞特试剂(CrO3·Pyridine)、氧化哌啶，欧芬脑氧化法[(i-PrO)3Al·Me2CO]等氧化方法，酮的α-位苯烯基过氧化消除反应(Scheme 21)。

合成α,β-炔醛(酮)的方法主要有：炔基化合物与醛的加成氧化反应；末端炔与卤化物的Sonogashira羰基化反应；末端炔或炔基化合物与羧酸的Snongashira酰基化反应；高价碘类炔基试剂与醛的自由基炔基化反应；α-酮酸的脱羧炔酮化反应；末端炔与卤化物的异腈插入反应。

杨天宇等[14]在氩气保护下，以四氢呋喃为溶剂，镁粉/正丁基溴/苯乙炔/取代Weinreb酰胺=5/4.4/3/2，合成了一系列1-苯基-3-(取代基)-2-丙炔-1-酮，收率45%～86%。此方法利用路易斯酸碱理论，通过“一锅法”合成了α,β-炔基酮，具有操作简便、条件温和、反应时间短等优点(Scheme 22)。

1.2α,β-不饱和酸(酯)的合成

(1)α,β-不饱和羧酸的合成

α,β-不饱和羧酸主要是醛、酮与二元酸反应生成的一类化合物，可分为“一元酸产物”与“二元酸产物”两大类。

“一元酸产物”是α,β-不饱和一元羧酸，主要是丙二酸与醛、酮反应生成的化合物，其反应机理是“加成-消除”和“β-羰基羧酸的热脱羧”(Scheme 23)。

李林羚等[15]以吡啶为溶剂，哌啶为催化剂，醛/丙二酸=1/1.22，回流反应2 h，合成了盐酸西那卡赛的前体——(3-三氟甲基苯基)丙烯酸，收率93.2%(Scheme 24)。此方法以一锅法代替分步合成，简化了操作、降低了成本、收率高、适合工业化生产。

传统合成方法收率偏低，其原因可能是底物之间气、液态不匹配造成的。而对于底物是丁醛-2-烯这类α,β-不饱和醛(酮)而言，则可能因为共轭效应，导致羰基1,2-位加成活性降低，甚至可能与1,4-位共轭加成发生竞争，使产率下降。若使用三甲硅基乙酸二锂与对应醛、酮反应，可得到高收率的α,β-不饱和羧酸(Scheme 26)。该方法的优点在于不会产生副产物β,γ-不饱和羧酸。

丙二酸与醛酮的加成产物是偕二型的α,β-不饱和二元羧酸，是β-羰基化合物，受热极易脱羧，形成一元酸。若采用丁二酸酯，就可以避免脱羧，成功地合成“二元酸产物”α,β-不饱和二元羧酸，即斯托伯(Stober)反应(Scheme 27)。

罗金环等[17]为探究pH值对合成聚苯丙炔酸的影响，采用α,β-二卤代酸脱卤化氢的方法合成了聚苯丙炔酸(Scheme 28)。此方法提供了一个可以由α,β-烯酸合成α,β-炔酸的例子。

(2)α,β-不饱和酯的合成

合成α,β-不饱和酯的反应主要为Knoevengel反应[18],Reformasky反应,曼尼希反应和克莱森缩合反应。

白经华等[19]以无水乙醇为溶剂，六氢哌啶-醋酸为催化剂，醛/酯=1/1.3，回流反应2 h，合成了荧光化合物肉桂酰香豆素-7-酚酯的前体——7-羟基香豆素甲酸乙酯，收率68.5%(Scheme 29)。此化合物有良好的荧光性，在光学材料领域有一定的应用潜力。

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

Scheme 24

Scheme 25

Scheme 26

Scheme 27

Scheme 28

Scheme 29

Scheme 30

Scheme 31

Scheme 32

Scheme 33

Scheme 34

Scheme 36

高秀秀等[20]以无水乙醇为溶剂，吡啶-醋酸为催化剂，醛/腈=1/3，回流反应24 h，合成了(E)-{5-[4-(二苯基胺)苯乙烯基]二噻吩并[2,3-b∶3′,2′-d]噻吩基}-2-亚甲基丙二腈，收率90%(Scheme 30)。并研究了其聚集态时的发光能力。

陈颂等[21-22]根据Knoevengel反应原理，合成了多种荧光化合物(Scheme 31)，并将其中一部分开发为荧光探针。所得荧光探针分别在检测巯基和CN-时显示出高度的选择性和专一性。

王丽辉等[23]为研究以苯并二唑为中心的A-π-A-π-A型小分子光伏材料的性能，以Al2O3为催化剂，醛/腈=1/2.2，经24 h反应，合成了光伏材料2CN-TT-BT，收率80%(Scheme 32)。此方法使用固体酸为催化剂，绿色环保、经济效益高。

与Knoevengel反应有所不同，Reformasky反应[24]更多适用于合成β-羟基酸酯(Scheme 33)。

冠翔贸易有限公司[25]利用曼尼希反应的原理，以沸石负载的二甲胺为催化剂，合成了2-亚庚基环戊酮，收率47～67%(Scheme 34)。此反应中，沸石负载的二甲胺催化剂可以循环利用，并成功将二甲胺的使用量降低至2%～6%。

百事兴科技实业有限公司[26]根据克莱森缩合反应的原理，利用3-氨基巴豆酸乙酯与丙二酸二乙酯在乙醇钠作用下的反应，合成了2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯，收率高于80%(Scheme 35)。此方法通过在同一体系中先进行克莱森酯缩合反应，再进行狄克曼酯缩合反应，缩短了反应时间、降低了生产成本、产品纯度较高(>99%)。

维提希反应也可用于合成α,β-不饱和酯。常用的改进型的维提希试剂主要有:a.膦酸酯；b.硫代膦酸酯；c.膦酰胺(Scheme 36)。

Scheme 37

Scheme 38

Scheme 39

Scheme 40

其中，膦酸酯的副产物是磷酸酯盐，易溶于水，后处理比较简单。涂远斌等[27]利用维提希-霍纳尔反应，合成了抗肿瘤药物阿法替尼，收率88.5%(Scheme 37)。武夏明等[28]为合成5-硝基-2-磺酰基苯并呋喃，选择先通过维提希-霍纳尔反应制得关键前体5-硝基-2-羟基肉桂酸，收率78.4%(Scheme 38)。李贝贝等[29]合成了2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的前体——2-氟-5-(3-氧代-3异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸，收率89.2%(Scheme 39)。奉强等[30]成功合成了(E)-10-羟基-2-癸烯酸的前体——(E)-10-乙酰氧基-2-癸烯酸乙酯，收率95%(Scheme 40)。此方法是由1,8-辛二醇合成(E)-10-羟基-2-癸烯酸的关键步骤，具有绿色环保、无重金属离子残留、产品品质好等优点，有一定的工业开发价值。

通过分析合成α,β-不饱和羰基化合物的常用方法不难看出，其合成方法主要以碳负离子对羰基进行加成后再消除脱水的“加成-消除”反应为主。如羟醛缩合反应、丙二酸加成-脱羧反应、Stober反应、Knoevengel反应、Reformasky反应等。这一系列反应因条件温和、后处理简便、收率较高而成为合成α,β-不饱和羰基化合物的主要方法。而对于其他方法，如α-卤代羰基化合物脱卤化氢反应，用于合成α,β-不饱和羰基化合物的意义不大，但其逆反应，α,β-不饱和羰基化合物加卤化氢生成β-卤代羰基化合物则应用较多；烯丙醇选择性氧化反应，原料昂贵，收率偏低；维提希反应虽然选择性很高，但成本较高、污染较严重。

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ResearchProgressontheSynthesisofα,β-unsaturatedCarbonylCompounds

CHENG Yu-qiao1*, YANG Guang1, ZHANG Xian-song2, LIANG Shu-qin1, XUE Li-na1, DU Ting-ting1

(1. School of Environmental and Chemical Engineering, Tianjin Polytechnic University, Tianjin 300387, China;2.Research and Development Center, CNOOC Research Institute Technology, Beijing 100028, China)

O621.25; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.17056

2017-03-01；

2017-08-31

程玉桥(1970-)，男，汉族，安徽安庆人，博士，教授，主要从事功能材料和表面活性剂的研究。 E-mail: chengyuqiao@ tjpu.edu.cn