二氧化硅气凝胶载药性能的研究

李 华

郑州工程技术学院 化工食品学院，郑州，450044

二氧化硅气凝胶载药性能的研究

李 华

郑州工程技术学院 化工食品学院，郑州，450044

〔目的〕 为得到无毒绿色的药物载体。〔方法〕 以二氧化碳为介质，运用超临界快速膨胀方法，研究了不同温度、压力和萃取时间下，二氧化硅气凝胶对洛伐他汀的负载效果。借助红外光谱、紫外分光光度、差热-热重和扫描电镜等表征手段，对负载药物的二氧化硅气凝胶进行测试。〔结果〕超临界快速膨胀方法可以在二氧化硅气凝胶载体中负载一定量的药物，负载率约为30%～50%，并且与原药相比，有一定的缓释效果。〔结论〕二氧化硅气凝胶是一种理想的药物载体。

二氧化硅气凝胶；超临界快速膨胀；药物负载

Abstract: 〔Objective〕For the drug delivery of non-toxic green drugs.〔Methods〕Take Carbon dioxide as the medium, using supercritical rapid expansion method studied the factors of temperature pressure and extract time to the load effect. Use infrared spectroscopy, UV spectrophotometry, DTA-thermal and scanning electron microscopy to test the silica aerogel laoded drug.〔Results〕The results show that, supercritical rapid expansion method can carry a certain amount of drugs in silica aerogel carrier, the load rate is about 30% ～ 50%,and it has some kind of slow release effect compared to the original medicine.〔Conclusion〕Silica aerogel is an ideal drug carrier.

Keywords: silica aerogel; rapid expansion of supercritical; drug loading

目前，国内洛伐他汀类药物主要为粉针注射药物。这类药物只有经过超细化处理，才能微溶于水而被人体吸收，但药物在体内瞬间达到药物峰值，药效持续时间较短[1]。控制释放给药系统(Controlled Release Drug Delivery System，简称控释药)为解决这一问题开辟了一条有效途径。通过物理、化学等方法改变制剂结构，使药物在预定时间内，按预定的速率从剂型中释放于预定部位(作用器官或特定靶位组织)，并使药物浓度在该部位较长时间维持在有效浓度内[2]。控释药的一个重要方向是将其进行超细化处理，即将其制成微米或纳米级的超细颗粒或胶囊。

药物微粉化后可显著提高难溶性药物的表面积和溶出速率，对在胃肠中易被降解的药物可通过透皮、黏膜等方式给药，从而提高疗效。传统的微粉化方法能损伤药效成分，而基于超临界流体(Super Critical Fluid，SCF)[3-5]技术的微粉化方法条件温和，适用于制备具热敏性、易降解的超细药物颗粒，且无溶剂残余，有利于药物后续处理及环境保护。其基本原理是：使溶液在极短的时间内达到高度过饱和状态，从而使溶质瞬时析出，形成超细颗粒。形成过饱和的方式一般分为两大类，即超临界溶液快速膨胀(Rapid Expansion of Supercritical Fluid Solution，RESS)和超临界抗溶剂(Supercritical Anti Solvent，SAS)，及其衍生的其他方法。

本文采用RESS方式制备药物控释颗粒，进而研究SiO2气凝胶对洛伐他汀的负载效果。RESS的原理如下：将溶质溶于超临界流体中，形成超临界溶液；通过特制的喷嘴(孔径约10 μm)快速膨胀，使溶质组分在极短的时间里(小于10-5s)于SCF中达到较大的过饱和度，当溶液以单相喷出时，析出大量微核，并在极短的时间内快速生长，形成粒度均匀的亚微米以至纳米级微细颗粒，从而结晶析出[6-7]。

1 实验

1.1 实验装置

利用南通华安超临界公司生产的超临界实验设备，以细管作为自制的喷嘴。设备流程如图1所示。

图1 超临界设备流程1.二氧化碳钢瓶；2.净化器；3.冷箱；4.压力泵；5.单向阀；6.混合器；7.净化器；8.加热器；9.萃取釜；10.收集器

由于本实验中的SiO2气凝胶不溶于超临界CO2，所以采用了特制的喷嘴。如图2所示，采用内径为200～1 000μm，长32 mm的细管作为喷嘴，喷嘴用外径为6 mm 的管道卡在调节阀上，调节阀的另一端与萃取罐的加热相连，操作时用调节阀控制流量。此喷射装置加工简单，能很好地解决堵塞问题，实验中没有发现堵塞现象。

喷嘴结构

图2 喷嘴装置示意图

1.2 实验方法

①把预先制备好的SiO2气凝胶3.0 g与洛伐他汀0.8 g在研钵中混合均匀。

②关闭超临界装置的所有阀门，打开萃取釜的盖子打开单向阀和阀门b、c、d、e，然后打开阀门a，使高压下的CO2气体贯通1～9的各个设备和阀门。

③关闭单向阀，在萃取釜中加入预先混合均匀的SiO2气凝胶和洛伐他汀混合物，密封。

④打开单向阀，使压缩后的CO2气体通入萃取釜中，同时打开加热装置，设定温度为50 ℃。随着CO2气体的通入，釜内压力不断上升。

⑤当压力上升至设定压力23 MPa时，关闭单向阀，维持萃取釜内的温度和压力，使之反应2 h。

⑥快速打开阀门f，萃取釜中的药物控释体猛烈喷入收集器中，所得产品即为药物控释颗粒。

1.3 缓释颗粒的表征

1.3.1 红外光谱技术 使用AVATAR360型傅里叶变换红外仪分析有机气凝胶中官能团的存在形式，确定凝胶网络结构的交联键形式，从而确定溶胶-凝胶过程的聚合机理。对比凝胶改性前后不同改性剂的浓度，对比凝胶的改性效果，判断气凝胶是否负载药物以及药物与气凝胶孔道的连接方式。

1.3.2 扫描电子显微镜 使用JSM5600LV型扫描电子显微镜可以从微观上观测气凝胶表面的形貌，判断颗粒形状，估算气凝胶颗粒大小。观测气凝胶改性前后的结构变化，以及药物颗粒在气凝胶表面的吸附情况。

1.3.3 差热-热重分析 使用EXSTAR 6000差热分析仪对未负载药物的气凝胶、负载后的气凝胶和纯药物进行差热-热重分析，升温速率为10 ℃/min，升温范围为室温～800 ℃。根据失重曲线和吸热-放热峰，判断药物载体负载药物的量。

2 结果与讨论

2.1 红外光谱分析

图3为采用超临界快速膨胀法制备的SiO2气凝胶负载洛伐他汀样品的红外图谱；图4为SiO2气凝胶图谱。图3中在845.90 cm-1处出现的峰代表Si-CH3伸缩振动，在1 077.04 cm-1、757.61 cm-1和451.33 cm-1出现的峰分别代表Si-O-Si的反对称伸缩振动、对称伸缩振动以及弯曲振动。因为该SiO2气凝胶材料中间的网络骨架结构是Si-O-Si，该基团的含量较高，所以，在红外光谱上峰强度比较明显。在3 428.53 cm-1附近出现峰代表反对称O-H伸缩振动，在1 634.95 cm-1附近出现峰代表O-H弯曲振动，在966.99 cm-1附近出现峰代表Si-OH的伸缩振动。另外，在2 963.98 cm-1和2 928.16 cm-1出现的峰为甲基(-CH3)的特征峰，1 728.16 cm-1和1 699.00 cm-1出现的峰代表羰基(C=O)的伸缩振动峰，但是，峰的强度比较小，说明SiO2中负载洛伐他汀药物量还相对很少；1 211.65 cm-1、1 255.28 cm-1为酯基的特征峰。对比图3、图4可知，洛伐他汀药物的特征峰比较弱，SiO2凝胶的特征峰比较强，说明有一定量的药物进入凝胶孔道内。

图3 RESS法负载药物后二氧化硅载体红外光谱

图4 二氧化硅凝胶疏水后红外光谱

2.2 差热-热重分析

利用EXSTAR 6000型热分析系统，对负载洛伐他汀药物前后的SiO2气凝胶进行差热分析，以SiO2气凝胶和洛伐他汀原药的热重信息为参考，根据不同温度下质量的减少和不同温度时的吸放热峰，可以估算载体中药物的负载量。

图5为洛伐他汀纯药物的热重分析图。从图5可知，该药物的初始分解温度约在300 ℃，在此处有一个明显的吸热峰。从图5还可以看到，在180 ℃左右也有一个吸热峰——这是因为洛伐他汀药物的熔点为174.5 ℃，在此温度下药物熔化而吸热的缘故。当温度到达800 ℃时药物分解达到平衡，质量已不再变化，药物失重率约为90%，原药中一小部分物质没有完全分解。

图6为未负载药物的SiO2气凝胶载体的热重分析图。图6可知，SiO2气凝胶到达900 ℃时，失重率约为10%。纯净的SiO2为无机物质，从理论上分析不应该有失重现象，故推测是由于气凝胶中残留的乙醇、水分的解吸以及表面羟基、表面烷氧基的缩合所致。在此之后继续加热升温，不再有失重也不再有差热峰，表明样品在这种高温范围内结构与形态不发生明显变化，气凝胶具有良好的热稳定性。

图5 洛伐他汀药物热重分析图

图6 二氧化硅气凝胶热重分析图

图7为负载洛伐他汀药物后，药物载体的热重分析图。由图7可知，在300 ℃附近该物质发生了较为明显的失重现象，失重率约为47%。根据失重温度和失重率可知，该载体内负载了部分洛伐他汀药物。虽然没有明显的吸热放热峰，但这并不代表没有物质失重，因为，载体中所包含的药物量还相对少，吸放热现象不够明显。

2.3 扫描电镜测试

图8为SiO2气凝胶未负载药物之前的扫描电镜图，从图8可以看到该物质为多孔材料，骨架颗粒比较大；图9为应用超临界快速膨胀法负载药物后的药物控释颗粒，从图9可知该方法所得的凝胶骨架颗粒小，结构为疏松的海绵状，表面吸附了大量的洛伐他汀药物颗粒。

图7 RESS法负载洛伐他汀药物的控释体

图8 RESS法负载药物前的二氧化硅气凝胶

图9 RESS法负载药物后的二氧化硅气凝胶

2.4 紫外分光光度法测定药物释放性能

2.4.1 实验条件选择 洛伐他汀在甲醇(和乙醇)中易溶，并有特征吸收，但洛伐他汀在这些溶剂中不稳定，不能直接用于定量[8-9]。经试验，在100 mL体积分数为60%的乙醇中，加入体积分数为1%亚硫酸氢钠溶液1 mL制成的混合溶液作溶剂，能提高洛伐他汀的稳定性，获得稳定的特征吸收峰，可直接用紫外分光光度法定量。故本法选用上述混合溶液作溶剂(以下简称混合溶剂)。

取洛伐他汀对照品适量，用混合溶剂制成10 mg/L的溶液，在220～320 nm波长范围内的吸收光谱见图10，洛伐他汀在238 nm处有最大吸收，故选用238 nm作为测定特征波长。

图10 对照品的紫外吸收光谱

2.4.2 样品测定 取负载药物后的二氧化硅气凝胶样品，放入三口烧瓶中，加入混合液500 mL，在(37±0.5) ℃的条件下搅拌，转速约为100 r/min。分别在1、2、4、8、12、24 h的时间间隔取溶液5 mL，然后用混合溶剂加满，把所取溶液用滤头过滤得清液待测。测得的缓释结果，见图11。

图11 药物负载前后的释放曲线

图11为洛伐他汀负载前后的释放曲线比较，曲线1为SiO2气凝胶负载药物后的释放曲线，曲线2为洛伐他汀原药的释放曲线。从曲线2可以看出，洛伐他汀在不到5 h就达到溶解平衡，而洛伐他汀纳米控释剂有很好的缓释行为，其中洛伐他汀浓度的增加非常缓慢，到12 h才基本达到平衡。由于洛伐他汀存在于纳米控释剂的外部、孔道、中空内部及颗粒之间形成的孔隙中，所以，整个释放过程变得比较复杂,一般可分为三步:首先主要是吸附在外层的洛伐他汀在前十几分钟内的高浓度的快速释放，这对于控释剂快速达到起效浓度起着关键作用；第二步主要是孔道及颗粒之间形成的孔隙中药剂的释放，这一步释放比较平稳，可维持一个相当长的时期，达12 h以上；最后一步应为空心颗粒内部药物的释放，这一步的释放更加微弱，时间更长，可达24 h 之久。由此可见，新型控释载体多孔SiO2纳米颗粒具有很好的缓释效果。

3 结论

①采用超临界快速膨胀方法，进行了SiO2气凝胶载药的初步实验。

②运用红外光谱、差热-热重、扫描电镜等方法，对气凝胶对药物的负载情况进行测试。结果表明，超临界快速膨胀可以实现一定量药物的负载，初步计算的药物负载率为30%～50%。

③采用紫外分光光度法，测定了载药凝胶体系的释放性能，结果表明，洛伐他汀进入SiO2气凝胶孔洞后，溶解在甲醇溶液中，在较长时间内均可以达到较高的药物浓度；而未被SiO2气凝胶负载的洛伐他汀，在较短时间内就达到了浓度的峰值。

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[责任编辑时红]

Kano-drugloadedbySupercriticalrapidexpansion

LI Hua

School of Chemical Food, Zhengzhou Institute of Engineering and Technology, Zhengzhou 450044

R962

A

1672-7606(2017)03-0182-05

2016-11-17

李华(1981-)，女，河南郑州人，硕士，讲师，研究方向：反应工程和绿色化学研究。