瘤组织NPR1基因表达变化与乳腺癌、卵巢癌预后关系的大数据分析

宋昕樾，林姝，魏敏杰，赵琳

(中国医科大学药学院药理教研室，辽宁省分子靶向抗肿瘤药物药理学研究与评价重点实验室，沈阳 110122)

瘤组织NPR1基因表达变化与乳腺癌、卵巢癌预后关系的大数据分析

宋昕樾，林姝，魏敏杰，赵琳

(中国医科大学药学院药理教研室，辽宁省分子靶向抗肿瘤药物药理学研究与评价重点实验室，沈阳110122)

目的探讨乳腺癌、卵巢癌组织NPR1基因表达变化与乳腺癌、卵巢癌预后的关系。方法用Oncomine数据库分析乳腺癌组织、卵巢癌组织和正常组织中NPR1基因表达的差异，用Kaplan-Meier Plotter数据库进行乳腺癌、卵巢癌患者生存分析，分析乳腺癌、卵巢癌组织NPR1基因表达变化与乳腺癌、卵巢癌预后的关系。结果Oncomine数据库包含了715个数据集和86 733个样本。大数据分析结果显示正常乳腺组织中NPR1基因高表达，乳腺癌组织中NPR1基因低表达。正常卵巢组织中NPR1基因低表达，卵巢癌组织中NPR1基因高表达。Kaplan-Meier Plotter 数据库包含了54 675个基因和10 461个癌症样本信息，其中包含5 143个乳腺癌患者样本，1 861个卵巢癌患者样本。大数据分析结果显示乳腺癌组织NPR1基因高表达的患者无病生存时间较长(P<0.05)。基底样型乳腺癌、腺腔B型乳腺癌和HER2过表达型乳腺癌NPR1基因低表达和高表达患者预后无明显差异(P均>0.05)；腺腔A型乳腺癌患者NPR1高表达预后明显好于低表达者(P<0.05)。卵巢癌组织NPR1基因低表达者的无进展生存时间比高表达者长(P<0.05)。具体细分，浆液性卵巢癌和子宫内膜性卵巢癌组织NPR1基因低表达者的预后明显好于高表达者(P均<0.05)。结论乳腺癌组织NPR1基因高表达提示预后良好，而卵巢癌组织NPR1基因高表达提示预后不良。

乳腺癌；卵巢癌；NPR1基因

Abstract:ObjectiveTo discuss the relationship between the expression of NPR1 gene and prognosis in tissues of breast cancer and ovarian cancer.MethodsUsing Oncomine database to analyze the differences of NPR1 gene in the breast cancer tissues, ovarian cancer tissues, and normal tissues. The prognostic roles of NPR1 in breast and ovarian cancer were analyzed by using Kaplan-Meier Plotter database, and then we analyzed the relationship between the expression of NPR1 gene and prognosis in tissues of breast cancer and ovarian cancer.ResultsOncomine database included 715 data sets and 86 733 samples. Compared with the normal breast tissues, the expression of NPR1 gene decreased in different types of breast cancer; compared with the normal ovarian tissues, the expression of NPR1 gene in the ovarian cancer increased. Kaplan-Meier Plotter Database consisted of 54 675 genes and 10 461 cancer samples, including 5 143 samples taken from patients with breast cancer and 1 861 samples taken from patients with ovarian cancer. As the big data showed, disease-free survival time of breast cancer patients with high expression of NPR1 was longer (P<0.05); in different molecular subtypes of breast cancer, there were no significant differences between NPR1 low expression and high expression in the prognosis of patients with basal-like breast cancer, luminal B breast cancer, and HER2 over-expressing breast cancer (allP>0.05); the prognosis of luminal A breast cancer patients with high expression of NPR1 was better than that of patients with low expression of NPR1 (P<0.05). However, in ovarian cancer patients, it was just the opposite: progression-free survival time of patients with NPR1 low expression was longer. Specifically, the prognosis of patients with serous ovarian cancer and endometrial carcinoma with low expression of NPR1 was better than that of patients with high expression of NPR1 (allP<0.05).ConclusionThe high expression of NPR1 gene in the breast cancer tissues suggests that the prognosis is good, while the high expression of NPR1 gene in ovarian cancer shows poor prognosis.

Keywords: breast carcinoma; ovarian carcinoma; NPR1 gene

乳腺癌和卵巢癌依旧是危害全世界女性的健康的主要杀手[1～3]。NPR1基因编码A型钠尿肽受体A型钠尿肽受体选择性地与钠尿肽ANP和BNP结合，基因NPR1的突变会可能导致心肌梗死后心力衰竭[4～6]。关于NPR1蛋白在肿瘤中的表达情况研究较少[7～10]，乳腺癌、卵巢癌组织NPR1基因表达变化与乳腺癌、卵巢癌预后的关系尚不明确。本研究利用Oncomine数据库和Kaplan-Meier Plotter数据库对乳腺癌、卵巢癌组织NPR1基因表达变化与乳腺癌、卵巢癌预后的关系进行了大数据分析。现报告如下。

1 材料与方法

1.1 数据来源 Oncomine数据库、Kaplan-Meier 数据库(http://kmplot.com/analysis/)。

1.2 乳腺癌、卵巢癌组织NPR1基因表达变化的大数据分析方法 利用Oncomine数据库自带软件进行数据分析。设定条件：①Gene：NPR1；②Analysis Type：Cancer vs. Normal Analysis；③Cancer Type：Breast Cancer or Ovarian Cancer;④Data Type：mRNA;⑤Dataset Type：TCGA Breast Datasets or Bonome Ovarian Datasets；⑥Sample Type：Clinical Specimen。结果用箱状图显示。由研究者对箱状图进行解释。

1.3 乳腺癌、卵巢癌组织NPR1基因表达变化与乳腺癌、卵巢癌预后关系的大数据分析方法 利用Kaplan-Meier 数据库及自带软件对乳腺癌、卵巢癌患者进行生存分析。乳腺癌设定条件：①Cancer：Breast Cancer；②Gene：NPR1；③Intrinsic subtype：all/basal/luminal A/luminal B/HER2+；其他设定为数据库默认设定。卵巢癌设定条件：①Cancer：Ovarian Cancer；②Gene：NPR1；③Histology：all/Endometrioid/Serous；其他设定为数据库默认设定。

2 结果

2.1 乳腺癌、卵巢癌组织NPR1基因表达变化的大数据分析结果 见图1、2。Oncomine数据库包含了715个数据集和86 733个样本。大数据分析结果显示正常乳腺组织中NPR1基因高表达，乳腺癌组织中NPR1基因低表达。正常卵巢组织中NPR1基因低表达，卵巢癌组织中NPR1基因高表达。

图1 NPR1在乳腺癌组织中的表达情况

图2 NPR1在卵巢癌组织中的表达情况

2.2 乳腺癌、卵巢癌组织NPR1基因表达变化与乳腺癌、卵巢癌预后关系的大数据分析结果Kaplan-Meier Plotter 数据库包含了54 675个基因和10 461个癌症的样本信息，其中包含5 143个乳腺癌患者样本，1861个卵巢癌患者样本。大数据分析结果显示乳腺癌组织NPR1基因高表达的患者无病生存时间较长(P<0.05)。基底样型乳腺癌、腺腔B型乳腺癌和HER2过表达型乳腺癌NPR1基因低表达和高表达患者预后无明显差异(P均>0.05)；腺腔A型乳腺癌患者NPR1高表达预后明显好于低表达者(P<0.05)。卵巢癌组织NPR1基因低表达者的无进展生存时间比高表达者长(P<0.05)。具体细分，浆液性卵巢癌和子宫内膜性卵巢癌组织NPR1基因低表达者的预后明显好于高表达者(P均<0.05)。

3 讨论

Oncomine数据库包含了715个数据集和86 733个样本。通过该数据库的检索，可以对靶基因在不同肿瘤中转录水平的差异进行大数据的整合分析[11]。Kaplan-Meier Plotter 数据库包含了54 675个基因和10 461个癌症样本信息，其中包含5 143个乳腺癌样本，1 861个卵巢癌样本，2 437个肺癌样本者和1 065个胃癌样本。Kaplan-Meier Plotter在线数据库则可以进行临床预后的相关数据的分析[12]。

NPR1基因在乳腺癌、卵巢癌中发挥的作用还没有过系统的研究。本研究通过大数据分析的方式观察NPR1基因在正常组织和肿瘤组织表达的差异性。NPR1基因在乳腺癌和卵巢癌中的表达情况正好相反，在乳腺癌中呈现低表达，在卵巢癌中呈现高表达。而Kaplan-Meier预后生存曲线分析结果显示，乳腺癌组织NPR1基因高表达提示预后良好，而卵巢癌组织NPR1基因高表达提示预后不良。这提示检测乳腺癌、卵巢癌组织NPR1基因表达有重要的临床意义。但是进一步细分肿瘤类型，NPR1高表达和低表达者预后的差异只存在于腺腔A型乳腺癌，但存在于全部两种卵巢癌类型中。此结果有进一步研究的价值。

现在，生物学预测和计算机技术在肿瘤研究的各个方面有了很好的应用，包括芯片分析和RNA测序在内的高通量分析筛选让研究者获得很多关于基因表达的数据，并且高通量分析筛选可以发现有助于肿瘤诊断和靶向治疗的新肿瘤免疫标记物[13]。我们通过生物信息学预测的方式初步筛选出在肿瘤与正常组织之间有差异型表达的基因NPR1，从而对它进行进一步的研究。生物信息学预测只是通过大数据进行的数据分析，基因NPR1是否能作为新的乳腺癌亚型腺腔A型肿瘤标记物还值得进一步的研究。NPR1基因在卵巢癌中表现出来的高表达提示我们该基因与卵巢癌的不良预后明显相关，应引起临床重视。

总之，利用Oncomine数据库和Kaplan-Meier 数据库进行数据挖掘以及预后的分析，可以快速的分析一个或多个基因在肿瘤中的特异性表达，为以后的实验研究提供了理论基础，可以对数据进行很好的整合，降低了科研花费，大大地缩短了科研周期，这给广大科研工作者提供了新的思路。

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Big data analysis on relationship between changes of tumor tissue NPR1 gene expression and prognosis of breast cancer and ovarian cancer

SONGXinyue,LINShu,WEIMinjie,ZHAOLin

(DepartmentofPharmacology,CollegeofPharmacy,ChinaMedicalUniversity,Shenyang110122,China)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.35.005

R737.9;R737.3

A

1002-266X(2017)35-0015-03

2017-03-22)

辽宁省高校创新团队计划资助项目(LT2014016)；辽宁省科技计划项目(2014226033)；辽宁省高等学校优秀人才支持计划项目(LJQ2015118)；沈阳市科技计划项目(F16-094-1-00)；沈阳市科技计划项目(17-123-9-00)。

宋昕樾(1994-)，女,医学硕士，主要研究方向为分子肿瘤药理学。E-mail：sxy_0710@163.com

赵琳(1979-)，女，医学博士，教授，主要研究方向为分子肿瘤药理学。E-mail：zl_cmu@163.com