IL-2局部治疗在晚期恶性黑色素瘤患者中的应用

冯慧晶，许辉茹，宋 东，郭虹霞

（山西大医院肿瘤内二科，山西太原030032）

IL-2局部治疗在晚期恶性黑色素瘤患者中的应用

Application of IL-2 on terminal malignant melanoma

冯慧晶，许辉茹，宋 东，郭虹霞

（山西大医院肿瘤内二科，山西太原030032）

目的：探讨细胞因子IL-2在不可切除局部转移性恶性黑色素瘤的治疗价值。方法：选取山西大医院肿瘤内二科2012.2-2016.5收治的晚期黑色素瘤患者，对5例不可切除的有浅表淋巴结转移及皮下转移的患者采用化疗联合IL-2局部注射的方法进行治疗，观察疗效。结果：5例患者经IL-2局部治疗后有4例出现局部肿瘤的缩小，缩小比例在8%~30%之间，1例患者局部症状缓解，患者总生存期为8~13个月。5例患者均出现发热反应，体温为37.3℃~38.2℃。无局部感染、出血等现象发生。结论：IL-2局部治疗对于晚期恶性黑色素瘤不可切除的浅表病灶可能有一定的治疗价值，可以缓解患者局部疼痛及压迫症状，改善其生活质量。

晚期恶性黑色素瘤；IL-2；局部注射

黑色素瘤是一种由异常黑色素细胞过度增生引发的恶性肿瘤，好发于30岁以上成年人，可发生于皮肤、黏膜和内脏器官。黑色素瘤的预后较差，晚期可有淋巴道及血道转移。我国黑色素瘤发病率相对较低，但增长较快。晚期患者中位生存期仅约6个月，5年生存率低于5%［1］。传统放化疗对黑色素瘤患者不敏感，经典化疗药物达卡巴嗪的总体有效率仅13.4%，患者中位生存期为5.6~11个月［2］。由于对黑色素瘤认识的不足，我国大部分患者就诊时已属晚期，出现广泛转移，无法进行手术。一部分患者除脏器转移外，还存在浅表淋巴结及皮下转移，病灶大者可导致淋巴回流障碍造成肢体严重水肿，或影响肢体活动。为改善这类患者的生活质量，减轻其痛苦，我科对5例出现浅表转移灶致严重压迫症状的晚期黑色素瘤患者采取局部注射或外敷IL-2方法进行治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本组5例患者，男2例，女3例，年龄38~62岁，平均51岁，采取本方法治疗前病程8~15个月，平均11.2个月。其中2例患者为上肢肢端恶性黑色素瘤，出现腋下巨大淋巴结转移，伴局部疼痛；1例患者为晚期肛门黏膜恶性黑色素瘤，肛门局部病灶较大，影响坐立；1例为晚期外阴恶性黑色素瘤，外阴局部病灶破溃明显，伴有恶臭、疼痛；1例为下肢晚期恶性黑色素瘤，腹壁皮下转移，疼痛明显，止痛药物副作用不能耐受。5例患者均接受过传统的干扰素治疗及达卡巴嗪为主的全身化疗，肿瘤控制不佳，局部病灶呈进行性增大，不能耐受进一步的全身治疗。为减轻患者痛苦，予IL-2局部治疗，治疗前所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

3例肢端黑色素瘤患者及1例肛门黏膜黑色素瘤患者给予IL-2病灶局部注射。注射方法：IL-2 200万IU病灶多点注射，每天1次，15 d后改为隔日1次。1例外阴恶性黑色素瘤患者给予外阴病灶IL-2 200万IU局部外敷，每天2次，每次30 min。

2 结果

2.1 疗效观察

本组5例患者，无1例失访。生存期为10~23个月，中位生存期13.7个月，4例接受IL-2局部注射的患者肿瘤缩小范围8%~39%。其中下肢黑色素瘤局部转移灶疼痛缓解，根据KPS疼痛评估量表，疼痛程度从9分降至5分。1例外阴黑色素瘤患者经IL-2局部外敷后溃烂表面有所好转，疼痛缓解。5例患者功能状态评分均有所提高。结果见表1。

2.2 不良反应

表1 所有病例治疗前后疗效观察

5例患者治疗后均出现发热，体温37.3℃~38.7℃，38.5℃以下给予物理降温，38.5℃以上者经口服布洛芬可退热。无1例发生局部感染、出血及注射部位肿瘤增大。治疗期间血常规未见明显下降。

3 讨论

恶性黑色素瘤是一种具有高侵袭性的肿瘤，传统的手术、放疗、化疗有效率很低。但它又是一种抗原性和免疫原性很高的肿瘤［3-4］，因此免疫治疗在黑色素瘤的治疗中发挥越来越大的作用。用于恶性黑色素瘤的免疫治疗包括细胞因子治疗、疫苗治疗［5-7］（如全球第一个被FDA批准的肿瘤疫苗Sipuleucel-T疫苗），过继细胞免疫治疗以及免疫检查点抑制剂CTLA-4单抗（目前用于临床的有 Ipilimumab和 Tremelimumab）。但在我国，由于经济条件及医疗政策的限制，黑色素瘤的免疫治疗主要以细胞因子治疗为主，主要包括IL-2和IFN两类，属于细胞免疫系统分泌的小分子蛋白。IL-2是一种分子质量为15 ku的多肽，是由辅助型T淋巴细胞活化产生的细胞因子，其作用主要表现在刺激自然杀伤细胞和T细胞的增殖和活化，并增强其抗肿瘤活性。高剂量IL-2被认为是首个用于黑色素瘤的免疫疗法，美国FDA于1998年批准其用于不可切除的恶性黑色素瘤。美国国家癌症研究院用大剂量IL-2静脉注射治疗270例转移黑色素瘤患者，总的缓解率为 16%［8］。目前，IL-2 的治疗策略多样［9］，包括单独运用、体细胞治疗中体外扩增、IL-2与传统化疗联合运用、IL-2与其他细胞因子联合治疗、IL-2与肿瘤疫苗联合应用、IL-2与基因治疗联合应用。

本组患者都属于晚期黑色素瘤，局部肿瘤较大，无法行手术切除，严重影响患者生活质量。因此，基于IL-2对黑色素瘤细胞的敏感性，为了减轻患者痛苦，改善生活质量，我们采取了IL~2局部治疗的方法，取得了一定效果，中位生存期可达13.7个月，优于传统治疗的中位生存期（5.6~11个月），且有KPS评分的明显提高。有研究表明神经母细胞瘤鼠肉瘤病毒（NRAS）突变患者预测 IL-2治疗将获得更好的效果［10］。基因分型后选择性地应用IL-2治疗，可进一步提高有效率，减少治疗相关性死亡。因此，基因指导下的IL-2治疗也是黑色素瘤治疗研究的方向［11］，可能重新确立IL-2在黑色素瘤的治疗地位。在今后的工作中，我们也会将基因检测作为黑色素瘤患者治疗的参考依据，以期取得更好的治疗效果。

由于黑色素瘤在我国发病率较低，且很多患者处于经济落后地区放弃就医，因而临床收集的病例数有限，无法做同期病例对照研究，是本研究的遗憾，期待能与国内较大肿瘤中心联合进行相关课题的研究，从而使更多患者获益。

［1］周际昌，李青.恶性黑色素瘤∥孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册［M］.6版.北京：人民卫生出版社，2015：632-638.

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［9］Ellebaek E，Engell-Noerregaard L，Iversen T Z，et al.Metastatic melanoma patients treated with dendritic cell vaccination，interleukin-2 and metronomic cyclophosphamide：results from a phaseⅡtrial［J］.Cancer Immunol Immunother，2012，2012（4）：26.

［10］Joseph R W，Sullivan R J，Harrell R，et al.Correlation of NRAS mu-tations with clinical response to high-dose IL-2 in patients with advanced melanoma［J］.J Immunother，2012，35（1）：66-72.

［11］Atkins M，Kunkel L，Sznol M，et al. （2000）High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma：long-term survival update［J］.Cancer J Sci Am 6（Suppl1）：S11-S14.

（编辑：张世霞）

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：1671-0258（2017）03-0042-03

冯慧晶，硕士，主治医师，Email：14251244@qq.com