膀胱灌注联合同期深部热疗对非肌层浸润性膀胱癌术后复发的临床研究

汪星 范祎 於裕福

·论著·

膀胱灌注联合同期深部热疗对非肌层浸润性膀胱癌术后复发的临床研究

汪星 范祎 於裕福

目的分析膀胱灌注联合同期深部热疗对非肌层浸润性膀胱癌术后复发的临床效果。方法非肌层浸润性膀胱癌行经尿道膀胱肿瘤电切术病人98 例，将98例病人随机分为研究组和对照组，每组各49例。对照组病人采用丝裂霉素膀胱灌注治疗，研究组在对照组基础上同期应用深部热疗。比较两组病人复发率及治疗期间不良反应发生情况。结果研究组6个月、9个月、12个月、15个月、18个月复发率分别为4.08%、6.12%、10.20%、10.20%和14.29%，对照组分别为10.20%、12.24%、18.37%、20.41%和24.50%。两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组病人膀胱刺激症状、血尿、尿道狭窄、泌尿系感染发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论膀胱灌注联合同期深部热疗可降低非肌层浸润性膀胱癌术后复发率，且不会增加治疗本身所产生的不良反应。

非肌层浸润性膀胱癌； 热疗； 复发

非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)术后预防复发多采用膀胱内药物灌注，但复发率仍较高。有研究显示，经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of the bladder tumor，TURBT)后复发率高达50.0%以上，少数病人出现进展[1-2]。热疗作为化疗的增效手段被逐渐用于临床治疗中。我们采用膀胱灌注化疗联合同期深部热疗治疗非肌层浸润性膀胱癌术后病人，取得了较好的临床效果。现报道如下。

对象与方法

一、对象

2013年1月～2014年6月确诊并行经尿道膀胱肿瘤电切术病人98例，男52例，女46例；年龄38～ 65 岁，平均年龄(53.6±8.3)岁。所有病人均行病理检查确诊为非肌层浸润性膀胱癌，且均为初治病人。将入选病人随机分为研究组和对照组，每组各49例。两组病人病例数、性别、年龄、病情严重程度等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

二、方法

对照组病人应用丝裂霉素行膀胱灌注化疗。灌注前嘱病人排空膀胱，在无菌操作下经尿道插入F14导尿管，将丝裂霉素30 mg+0.9%氯化钠注射液40 ml中，通过导尿管缓慢注入膀胱后拔除尿管，指导病人每15分钟改变1次体位，通过仰、俯、左侧及右侧卧位，让药液在膀胱内充分接触膀胱内黏膜组织，灌注液在膀胱内保留时间60分钟。术后24小时内行膀胱灌注化疗，每周1次，共8周，以后每月1次，共1年。研究组病人采用丝裂霉素膀胱内灌注化疗联合同期深部热疗。病人TURBT术后24小时开始给予MMC 30 mg+0.9%氯化钠溶液40 ml灌注同时行膀胱深部照射60分钟，疗程同对照组。采用BSD2000热疗系统，温度控制范围(43±1)℃。

随访：每3个月随访1次，随访时间1.5年。做膀胱镜和尿脱落细胞学检查，必要时进行膀胱黏膜活检，观察肿瘤复发、生存情况和不良反应。不良反应包括膀胱刺激症状、血尿、泌尿系感染、尿道狭窄、消化道反应。比较两组病人治疗中及治疗后不良反应发生率。

三、统计学处理

应用SPSS 22.0软件对数据进行分析，计数资料以例(百分率)表示，采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

表1 两组病人一般情况比较

表2 两组不同时间首次复发情况比较[例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

表3 两组不良反应比较[例(%)]

结 果

1.两组病人复发率比较：研究组病人6个月复发2例，9个月复发3例，12月复发5例，15月复发5例，18个月复发7例。研究组6个月、9个月、12个月、15个月、18个月复发率分别为4.08%、6.12%、10.20%、10.20%和14.29%，对照组分别为10.20%、12.24%、18.37%、20.41%和24.50%。两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.不良反应：两组均无失访病人。研究组的膀胱刺激症状、肉眼血尿、泌尿系感染、尿道狭窄、消化道反应不良反应发生率分别为36.73%、16.33%、22.45%、6.12%和 6.12% ；对照组分别为34.69%、18.37%、20.40%、6.12%和4.08%，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

讨 论

NMIBC主要是指肿瘤局限于上皮层和固有层，约占初发膀胱肿瘤的75.0%，可分成高危、中危和低危3类。不同风险病人的复发和进展风险不同。低危NMIBC(原发、单发、Ta，G1或低级别、肿瘤直径<3 cm、无CIM)经TURBT治疗后1年和5年的复发率分别为15.0%和31.0%，1年和5年的进展率分别为0.2%和0.8%；高危NMIBC(T1期肿瘤、G3肿瘤、CIS、多发复发和直径>3 cm的Ta，G1-2肿瘤) 1年和5年的复发率分别为61.0%和78.0%，1年和5年的进展率分别为5.0%～17.0%和17.0%～ 45.0%；中危NMIBC(介于高危和低危之间的膀胱 癌)1年和5年的复发率分别为24.0%～ 38.0%和46.0%～62.0%，1年和5年的进展率分别为1.0%和6.0%[3]。依据膀胱癌侵犯黏膜固有层的深度又可将T1肿瘤分为T1a、T1b和T1c3个亚型，这三亚型的预后不同，从T1a～T1c预后逐渐恶化[4]。

目前，对于NMIBC的主要治疗手段为TURBT，但单纯TURBT不能解决术后高复发和进展[5]。NMIBC病人行TURBT术后24小时内行膀胱灌注治疗可使肿瘤复发率降低约30.0%[6]。有研究显示，对于中危及高危的NMIBC，术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后继续膀胱灌注化疗，可以进一步降低其复发率。虽然TURBT后NMIBC采用膀胱内灌注化疗药物或免疫制剂可减少肿瘤复发和进展，但不能防止复发和进展，仍有部分病人经过以上治疗后很快复发[2，7]。目前，膀胱热疗已被应用于增强膀胱灌注作用，并可进一步降低其复发率[8]。

热疗是在传统手术、放疗和化疗基础上诞生的又一重要治疗手段。报道认为，热化(chemophperthermia，c-HT)有助于提高NMIB术后的疗效[9]。灌注丝裂霉素后，通过微波照射膀胱尿路上皮，温度控制在41～44℃，照射时间40～60分钟。对于加热能够提高灌注化疗效果的解释为：(1)增加尿路上皮的通透性和血液灌注；(2)高热对细胞也有毒性作用，改变细胞内代谢，损伤DNA，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡；(3)高热能增加膀胱灌注化疗的毒性，使药物更有效。因此，膀胱灌注化疗联合热疗不但可以直接发挥抗恶性肿瘤作用，还可极大地增加化疗的协同功效。研究表明，在高温条件下，药物在化疗中的效果被极大提高，如阿霉素、丝裂霉素C及吉他西宾等[10]。BSD2000型热疗机采用Sigma60辐射器，是一种环形阵列聚集式加热设备，目前主要应用于盆腔肿瘤治疗，后来也应用于高风险的非浸润性膀胱癌的治疗[11]。本研究结果显示，膀胱灌注联合同期深部热疗与单纯膀胱灌注比较，两组不良反应相似，但肿瘤复发率膀胱灌注联合深部热疗组明显低于单纯膀胱灌注组，差异有统计学意义。研究组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义，提示膀胱灌注联合同期深部热疗能够更有效预防膀胱肿瘤复发。两组病人不良反应并无显著差异，说明深部热疗不会进一步增加膀胱灌注治疗的不良反应。

NMIBC术后采取膀胱灌注联合同期深部热疗可预防肿瘤复发，且不增加病人不良反应，是一种安全有效方法。

[1] Burger M，Catto． Dalbagni G，et al．Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer[J]．Eur Uml，2013，63(2)：234-241．

[2] 张志凌，周芳坚．膀胱癌的诊断和治疗进展[J]．临床外科杂志，2015，23(2)：91.

[3] Leopardo D，Cecere Sc，Di Napoli M，et al.Intravesical chemo-immuno- therapy in non muscle invasive bladder cancer[J].Eur Rev Med pharmacol Sci，2013，17(16)：2145-2158.

[4] Orsola A，Trias I，Raventos CX，et al.Initial high-grade t1 urothelial cell carcinoma：Feasibility and prognostic significance of lamina propria invasion microstagubg(t1a/b/c)in beg-treated and beg-non-treated patients[J].Eur Urol，2005，48(2)：231-238;discussion 238.

[5] Clark PE，Agarwal N，Biagioli MC，et al．Bladder cancer[J]．J Natl Compr Cane Netw，2013，11(4)：446-475．

[6] Abem MR，Owusn RA Anderson MR，et al．Perioperative intravesical chemotherapy in non-muscle-invasive bladder cancer：a systematic review and meta-analysis[J]．J Natl Compr Cane Netw，2013，11(4)：477-484.

[7] Wein AJ KR，Novick AC，et al.Campbell-walsh urology.10th edition [M].Philadelphia：Saunders Elsevier，2012.

[8] Lammers RJ，Witjes JA，Inmlan BA，et al．The role of a combined regimen with intravesical chemotherapy and hyperthermia in the management of non-muscle-invasive bladder cancer：a systematic review[J]．Eur Urol，2011，60(1)：81-93．

[9] 李炯明，闫永吉．膀胱癌的微创治疗进展[J]．临床外科杂志，2013，21(2)：82-85.

[10] van der Heijden AG，Verhaegh G，Jansen CF，et al．Efect of hyperthermia on the cytotoxieity of 4 chemotherapeutic agents currently used for the treatment of tran sitional cell carcinoma of the bladder：an in vitro steady[J]．J Urol，2005，173(4)：1375-1380．

[11] Wittlinger M，Rode1 CM，Weiss C，et al．Quadrimodal treatment of high-risk T1 and T2 bladder cancer：transurethral tumor resection followed by concurrent radiochemotherapy an d regional deep Hyperthermia [J]．Radiother Oncol，2009，93(2)：358-363．

Clinicalresearchontheimpactsofbladderperfusioncombinedwithdeephyperthermiaonpreventingpostoperativerecurrenceofnon-muscleinvasivebladdercancer

WANGXing，FANYi，YUYufu.

(DepartmentofUrology，ZhejiangXiaoshanHospital，Hangzhou311200，China)

ObjectiveTo evaluate the clinical effects of bladder perfusion combined with deep hyperthermia on preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer.MethodsChoose 98 patients with NMIBC who were treated with transurethral bladder cancer resection，and randomly divide them into two groups，research group and control group，49 cases in each.Giving MMC bladder perfusion chemotherapy to the control group，and added deep hyperthermia to the research group on the basis of bladder perfusion.Contrast the relapse rates and condition of adverse events during treatment.ResultsThe relapse rates of research group when treatment was continued for 6，9，12，15，18 months were significantly lower than that of control group(4.08% VS 10.20%，6.12% VS 12.24%，10.20% VS 18.37%，10.20% VS 20.41%，14.29% VS 24.50%，allP<0.05).No statistical significance in adverse events between each group was observed(P>0.05).ConclusionMMC bladder perfusion combined with deep hyperthermia therapy has great clinical value，as it can reduce the rates of postoperative recurrence of NMIBC，as well as not increase the AEs of bladder perfusion.

non-muscle invasive bladder cancer; hyperthermia; recurrence

2016-11-29)

(本文编辑：杨泽平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.09.022

杭州市科委资金资助项目(2013ZJXSYY04)

311200 杭州，浙江萧山医院泌尿外科