阿司匹林的前世今生

徐佳蘅+任长春

2015年，屠呦呦研究员获得了诺贝尔生理学或医学奖，是我国第一位在国内开展科学研究并获得诺贝尔奖的本土科学家。她的主要贡献是发现了治疗疟疾的青蒿素。有趣的是，我们生活中常用的阿司匹林（又名乙酰水杨酸，与青霉素、安定并称为“医药史上三大经典药物”）的发明与疟疾也有着莫大的关系。并且如同青蒿素发现的贡献大小在国内争论不休一样，阿司匹林的发明人及所有权纷争也持续了上百年。

一、阿司匹林的诞生

公元前5000年，两河文明（底格里斯河和幼发拉底河）的石板书中就刻有包括柳树在内的十多种药用植物名。3500年前的古埃及纸草书也记录了柳树皮可用于消炎止痛。我国东汉的《神农本草经》及明代《本草纲目》中均有柳树皮的用药记载。当然，现在已经清楚：柳树皮中主要的活性成分就是水杨酸。

诡异的是，现代阿司匹林的发明并非像我们发现青蒿素一样是受到古书记载的启发。因为，中世纪的欧洲陷入了黑暗的强权与残暴统治，古埃及文明与古希腊文明积累下来的医学财富早已消亡的无影无踪。

历史的车轮来到了18世纪，伴随着欧洲殖民者的脚步，寒热病（后来揭示为疟疾）在欧美大陆肆虐。当时西班牙人通过秘鲁土著已知金鸡纳树皮磨成粉（提取物即奎宁）可以治疗寒热病，但由于路途遥远，价格昂贵，人们一直在寻找能够替代金鸡纳粉的药物。英国爱德华·斯通牧师惊喜的发现：柳树皮与金鸡纳树皮一样具有很重的苦味，且柳树往往生长在潮湿之地，而潮湿的环境好发寒热病。由此，斯通牧师认为柳树皮也可以治疗寒热病，他甚至进行了一些临床试验证实柳树皮粉的退热作用。

法国大革命后，拿破仑与英国争夺世界霸权。当时，世界上最强大的英国海军封锁了大西洋，导致无法顺利的将南美的金鸡纳树皮运到欧洲，迫使欧洲科学家加快寻找替代治疗药物的步伐。法国化学家首当其冲，分离出尼古丁、番木鳖碱、马钱子碱、咖啡因和奎宁。很快，柳树皮也引起了注意，意大利、德国等科学家相继从中提纯出柳苷——水杨酸。

到此为止，尽管只有一步之遥，但仍未直接导致阿司匹林的诞生。这时，英国人登场了。为了替代昂贵的金鸡纳树皮，18岁的年轻英国皇家工学院学生铂金致力于奎宁的人工合成，可阴差阳错，他未能合成出奎宁，却得到了一种新型染料——苯胺紫，借此创立了染料工厂，所生产的紫色染料得到欧洲各国女王、王后及贵族的喜爱，35岁即成为巨富。铂金的成功激励了德国人，德国化学家及工商界开始合力开创新的合成染料工业，并很快成为全世界的龙头老大。

在德国出现的第一批合成染料公司中，就包括了38岁的弗里德里希·拜耳与约翰·弗里德里希·韦斯科特在1863年合伙创建的弗里德里希·拜耳公司。1880年老拜耳去世，其女婿卡尔·伦普夫上位。此时，由于激烈的竞争，公司只是在苦苦支撑，伦普夫的两大高招使公司起死回生。首先就是公司上市，由此“弗里德里希·拜耳老号染料公司”——大名鼎鼎的拜耳公司问世。其次是延揽人才，他重用了一批刚取得博士学位或正在做博士后研究的青年化学家，其中就包括阿司匹林的问世不可或缺的人，那就是青年研究生卡尔·杜伊斯贝格。

卡尔·杜伊斯贝格，穷其一生实现化学与制药学最有力的结合，造就了一个可以影响世界事务的工业帝国；居然用一种人类沿用了6000年之久的物质实现了药物的大规模商业生产，该药物就是阿司匹林。

杜伊斯贝格看到拜耳的竞争对手合成的安替比林及乙酰苯胺作为退热药赚了大钱，也想在市场上分一杯羹。恰好公司后院堆着30吨的对硝基苯酚，他要求技术人员从这些废料中得到退热效果更好的药物。几个星期后，非那西丁成功合成，又恰逢1888年欧洲、北美大流感，非那西丁为拜耳赚的盆满钵满。拜耳公司看到制药行业的广阔前景，迅速决定由一家染料企业转型为制药公司。由此，从古埃及纸草书到斯通牧师，从铂金的苯胺紫到染料工业兴盛，所有的条件汇聚到一个地方，阿司匹林即将在拜耳诞生。

19世纪90年代，发明世界上最传奇药物的三个重要人物都集合到了拜耳公司，分别是药理处长海因里希·德雷泽，药研处长阿图尔·艾亨格伦和青年化学家费利克斯·霍夫曼。

应该说明，在此之前，法国人已经合成了乙酰水杨酸，文章1853年发表在《化学与制药学记事》。德国海登化学公司也已经自1869年开始生产乙酰水杨酸。因此严格说来，艾亨格伦交给费利克斯·霍夫曼的合成工作并非完全意义上的创新。但是德雷澤的实验表明霍夫曼合成的乙酰水杨酸具有显著的解热镇痛效果，又没有成瘾性，没有水杨酸的种种不良反应。在卡尔·杜伊斯贝格主导下，为了占领市场，压制对手，拜耳公司为本公司乙酰水杨酸起了一个响亮百年的商品名——阿司匹林，并于1899年7月投产。

阿司匹林的传奇故事开始了。

二、由辉煌到沉寂

即使拜耳的阿司匹林无法在德国本土获得专利，在英国的专利权由于与海登公司的诉讼而被收回，但拜耳保住了当时世界最大市场——美国的专利权，并通过疯狂的销售深入美国人心，在尚处于混乱状态的美国医药市场占据了主要份额。

1914年第一次世界大战爆发，处于敌对状态的英国、澳大利亚自然不愿意再进口德国产品，即使质量不如拜耳，在政府支持下，各国自己生产的阿司匹林也逐渐动摇了拜耳的市场垄断地位。在美国，最初由于德国政府的暗中支持（拜耳美国子公司负责人同时为德国间谍），拜耳一度未受战争的影响，而且增加了市场销售。但不久东窗事发，拜耳陷入困境。1918年，德国战败，卡尔·杜伊斯贝格一家被开进德国的新西兰士兵赶入地下室，而拜耳的美国资产甚至被强行拍卖给一家靠卖假药起家的施德龄公司。

伴随着一战的还有著名的1918-1919年的世界大流感，据事后统计，全世界死于这场流感的总人数在一亿上下。并且，有关非洲、中国、东南亚地区和南美提供的数字都偏低。当时，医学界的治疗手段十分有限，除了让患者卧床休息，加强营养，就是服用阿司匹林。1920年冬，大流感销声匿迹，而阿司匹林在许多幸存者记忆中树立了大好名声，对阿司匹林的市场需求大增。彼此竞争的制药厂都摩拳擦掌，集结力量。1923年缺乏核心技术的施德龄公司与拜耳公司签署协议，试图共同瓜分世界市场。而此时，美国已经出现了上百种不同品牌的阿司匹林。英国、澳大利亚本土生产的阿司匹林的销售也风生水起。各种吸引眼球的广告与促销活动纷纷出笼，也开始通过电台插播广告。施德龄公司花巨资将“此节目是由拜耳阿司匹林奉献给诸位，拜耳阿司匹林是真正的阿司匹林”成为所有美国家庭耳熟能详的广告词。阿司匹林已经迅速上升为一种文化形象，西班牙作家加塞特称之为“阿司匹林时代”。阿司匹林一度成为假药制备的目标，甚至是偷盗团伙盗窃的目标。endprint

越来越多的人服用阿司匹林，也造成了医学上的问题，《英国医学杂志》和《柳叶刀》杂志均发表了不少有关其不良反应的文章。但同时证实：以正常剂量服用阿司匹林是非常安全的。

然而，此时德国发生了变化。1938年，拜耳公司出版了介绍其50年光辉成就的精美小册子，其末尾是一副公司新购置飞机的照片，双翼上印着“拜耳十字”的著名标识，但尾翼上却是大大的纳粹“卐”字黑色标记。

为再造德国化学工业称霸世界的辉煌，1925年德国6大化工企业形成一个新的联合体——染料工业利益集团有限公司（法本公司）。1933年已经掌握德国实权的希特勒将手伸向了德国工业界的翘楚——法本公司。二战开始，法本公司为纳粹德国提供了大量侵略所必需的战略物资：合成石油、橡胶和火药，还有巨额财政支持。阿司匹林的发明者被认定为德雷泽和霍夫曼，因为阿图尔·艾亨格伦的犹太族裔身份导致他从历史中被完全抹去。而拜耳公司获得的美国专利证书发明人只有霍夫曼一人。这为阿司匹林发明“三剑客”之间的恩怨纠葛埋下了伏笔。

后来，艾亨格伦甚至被押进了集中营，直到1945年才回到柏林。1949年，他发表了“阿司匹林的五十年”一文，为三人在发明阿司匹林过程中的贡献做了简明扼要的叙述。但是由于该文仅仅发表在不出名的药学杂志上，并未引起多大注意，真相又过了50年才大白于天下。

二战终于结束了，法本公司被盟国解散，拜耳公司重新回到药品研制和生产领域。

1938年英国医生阿瑟·杜思韦特发现阿司匹林导致胃出血，后来又发现病人如果服用添加了钙的阿司匹林，阿司匹林在胃中会加速溶解，胃炎的反应大大减轻。这一发现促使英国利高曼公司“易溶阿司匹林”的成功制备与畅销。

20世纪60年代至80年代，阿司匹林受到了扑热息痛、布洛芬等新合成的镇痛抗炎药的大力冲击，阿司匹林可导致雷诺综合征的不良反应将境遇变得更为糟糕。止痛剂由阿司匹林独霸天下变为与扑热息痛、布洛芬的三足鼎立。

这时，科学界提出一个看似简单的问题：阿司匹林究竟为什么会治病？从研究这个问题得出的答案，再一次改变了这个小白药片的前途。

阿司匹林的中兴之路即将来临。

三、重回巅峰

揭示阿司匹林的作用机制，必须提到3位主要的科学家：英国药理学教授约翰·范恩，出生在巴西的美国派克戴维斯药厂伦敦分厂药理部的哈里·科利尔，聪明的年轻药理学博士生普丽西拉·派珀女士。他们为阐明阿司匹林的作用机制进行了大量的研究，最终摘下明珠的是范恩教授。

1971年4月的一个周末，约翰·范恩在家中构思论文时顿悟到阿司匹林或许通过抑制前列腺素的释放起效。转天的周一，他拒绝同事们的帮忙，自己亲手实验，找到了所需的实验证据。1982年他与其他两位科学家共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。

20世纪以来，世界进入繁荣发展的新阶段。生活的方便和经济条件的宽裕，闲适的享受环境，也为人类健康产生新的影响。近70年来，心血管病的发病率及死亡率急剧上升。在最早关注该疾病的科学家中，牛津大学的约翰·普尔和约翰·弗伦奇1961年提出，避免心肌梗死的最好出路，在于设法不让血小板凝聚在一起，但他们无法找到对血栓中血小板起作用的手段。但实际上，在此之前，美国医生劳伦斯·克雷文已经发现“服用阿司匹林是安全可靠的预防血栓病的措施”。但由于克雷文仅仅是家庭医生，级别很低，而文章又发表在无足轻重的刊物，再加上有人批评其理论缺陷，直至1957年猝死于心脏病，他的成果也没有得到广泛承认。但阿司匹林对心脏病的神奇功效始终吸引着越来越多的学者的注意。

1971年英国批准进行阿司匹林对心肌梗死作用的双盲临床试验，临床试验虽然经历了一些波折，但仍完整的持续了30个月。1239名志愿者中，108名死亡，其中47人服用阿司匹林，61人服用安慰剂。虽然显示阿司匹林发挥了一定的效果，但未能得到令人信服的定论。科学家认为可能是样本量过少导致无法得出确定结论。1975年开始，美国耗巨资进行了历时4年的研究——阿司匹林心肌梗死研究（AMIS），然而1980年公布的实验结果仍然令人失望。包括其他有关阿司匹林的临床实验均表明阿司匹林有预防心肌梗死的继发效应，但又有个别不支持该结果的实验。对于临床实验得到了正面结果，却无法得出毋庸置疑定论的问题，流行病学家总感到有什么地方不對头，但始终无法满意的解决。

这一难题促使一种全新的实验评估及统计学理论应运而生，它的诞生开创了循证医学蓬勃发展的全新局面。

这就是牛津大学理查德·皮托发明的元分析（meta-analysis）。他的理论基础是：不应当将各项临床实验孤立起来分别看待，而应将它们合到一起通盘分析。每次不同实验的偶然性既可能造成正面效应，也会产生负面影响，但将一系列实验综合分析，这两种作用就会彼此抵消，由此得到更加可靠的结论。皮托将英国、德国、法国完成的5次阿司匹林实验归纳在一起，通过元分析方法，证实阿司匹林可将心肌梗死继发性发作的危险降低25%。

但对于阿司匹林的争议仍在继续。1983年美国FDA召开了有关阿司匹林对心肌梗死功效的听证会，由于评委会委员与证人科学家之间不是摆事实讲道理的科学辩论，而是充满敌意的相互指责，听证会不欢而散。1984年12月FDA召开第二次听证会，会上首先介绍了为期1年的1200名美国退伍军人进行的临床研究，表明给心绞痛患者服用阿司匹林后，死亡率降低了43%。皮托再次具体介绍了元分析的原理及阿司匹林的情况。委员会一致认可“阿司匹林可减少病人死于心肌梗死及其复发”，并同意将此适应症列入阿司匹林药品说明书。

当年的神药再度大显神通。

进入21世纪，拜耳公司也走过了100多年的历程，如今以生产高品质药物享誉世界，并做出了若干重要发现，开发了多种有效药物。但拜耳公司仍念念不忘收回施德龄公司在美国的品牌所有权，经过收购、重组，终于以10亿美元代价买回在北美营销产品的权利。从此，北美地区的阿司匹林终于是正宗的德国拜耳制造了。当然，医学界对于阿司匹林的研究仍在继续，研究表明其可预防中风，改善老年痴呆认知能力，治疗先兆子痫、牙周炎、白内障、偏头痛，甚至治疗结肠癌等某些癌症。尽管有多种药物竞争，阿司匹林全球年消耗量仍达到1200亿片（5万吨）左右。

古埃及和中国的医学先贤也许会十分惊讶，爱德华·斯通牧师也许会特别兴奋，一块小小的柳树皮百年来经历了这么多的波折。经过这么大的社会变革与科技革命的今天，阿司匹林对于人类健康仍然具有如此重要的价值，而有关阿司匹林的传奇故事仍在继续。endprint