撬动精准医学：趋向精准

文/本刊记者 徐书贤

撬动精准医学：趋向精准

文/本刊记者 徐书贤

越来越多的业内专家意识到了精准医学的“高大上”和“接地气”之间的隔阂——精准医学需要落地。

首都医科大学附属北京天坛医院原院长、美国医学科学院外籍院士戴建平

中美临床与转化医学科学委员会秘书长、全球医生组织中国总代表时占祥

中国科学院院士、生物治疗国家重点实验室主任魏于全

上海遗传疾病研究所所长曾凡一

中国医学科学院人文学院院长、生命伦理学研究中心执行主任翟晓梅

更名“全民健康研究”

去年10月，引领美国乃至全球“精准医学”的美国国立卫生研究院(NIH)悄然地将“精准医学”（Precision Medicine）项目更名为“我们所有人的研究项目”（All of US Research Program），为准确体现项目内涵，业内称为“全民健康研究项目”。这一举动引发了全球公共卫生医疗界的广泛关注。

NIH是精准医学项目的倡议者和基金资助机构，此前NIH面临着难以自圆其说“精准”医疗而备受质疑。因此，在诠释更名理由时，NIH再次强调共同价值观和分享成果，鼓励全美上百万个体积极参与并贡献他们的健康信息数据。这些信息将成为该项目的基准数据，帮助科学家研究和探索如何防治疾病。而防治疾病的方法则是基于每一位参与者的健康信息、生活环境和生活方式归纳而成的。NIH认为更名“全民”(All of US)更能体现该项目的核心本意，表明了所有人，或参与或不参与都将从该“全民健康研究项目”中获益。

中美临床与转化医学科学委员会秘书长、全球医生组织中国总代表时占祥分析认为，“全民健康研究项目”意味着所有人将共同合作并参与研究，探讨和解决如何改变每一个人未来的健康、医疗服务和社会福祉问题。参与项目的个体越多、来自各种族越全面，所贡献的数据信息则越有意义和代表性，越能反映出全美各种族人口的健康、治疗和预防疾病的策略越接近完美和精准。NIH意在将“全民健康研究项目”打造成为每一个人共同参与的科学研究项目。

同时，中国科学院院士、生物治疗国家重点实验室主任魏于全表示，在临床治疗学上出现了以基因水平方法为基础的疾病临床精准分类、靶向治疗以及人工智能辅助决策诊疗等。而以全民健康研究为宗旨，重新规划精准医学发展蓝图，必将使医学发展格局升级，从更宽阔的视野、采用更智慧的方式开展临床研究和实践。

对于美国将“精准医学”易名为全民健康研究”引发业界讨论，首都医科大学附属北京天坛医院原院长、美国医学科学院外籍院士戴建平认为，绝不可简单理解为政治上的“换帅易名”，而是面临多年研究成果及医院组织结构分散,不能集成的现状所提出的。他强调，我们应当更集中发展，研究成果要“成熟一批，推广应用一批”，切实满足国家基本医疗、公共卫生、医院、医生以及科学家等多方的需求，最重要的是患者的需求。只有如此，才能做好精准医学。

“亦步亦趋”VS“走自己的路”

“我们一直跟美国谈精准医学。我们能不能自己先谈一谈。”在第八届中美临床与转化医学国际论坛上，时占祥提议。

中国精准医学的发展一直紧紧跟随美国等发达国家的步伐。“精准医学”更名，让中国的医学界不得不再重新思考“精准医学”的中国之路。去年已经平息的“精准医学”论证，似乎又面临讨论。不过，多数中国业内专家此前就表示过不必跟风美国的精准医学，走好中国的精准医学之路即可。

据国家卫生计生委医药卫生科技发展研究中心相关负责人介绍，基于上述目标的认识，我国从技术攻关、资源共享、数据整合、临床应用和成果推广五方面进行总体布局。具体包括：新一代临床生命组学技术的研发，大规模人群队列的研究，精准医学大数据的资源整合、存储、利用与共享平台的建设，疾病预防诊治方案的精准化研究和精准医学集成应用示范体系建设等。截至目前，已设立90多个项目、投入人民币近50亿元。按照科技部提出的中国精准医学计划，到2030年，我国将在精准医学领域投入600亿元，形成产业化集群式发展。

该负责人同时表示，精准医学研究也面临许多挑战，对精准医学的认识尚在发展之中，应避免简单化、概念化：需要理解和研究基因型、表型、环境、生活方式之间的复杂关联，仅有基因组测序是远远不够的。还要防止泛滥化，要认清精准医学的本质内涵，不要让其成为“万金油”，以防止泛化和滥用。同时，要充分认识精准医学研究的长期性和复杂性，合理引导社会预期：精准医学研究离不开基因测序技术、信息科学技术、医药生物技术、流行病学等科学技术的发展和支撑。此外，精准医学研究计划的实施仍须进一步探索，精准医学研究的大数据整合也面临挑战。

是“协作”而不是“各自为政”

的确，说起精准医学，记者在采访中有深切的感受，几乎所有人都从自己熟悉的领域和研究方向来解释“精准医学”。

NIH召集了一系列相关座谈和研讨会，明确给出定义：精准医学研究是指预防和治疗疾病过程中所采取的一系列的措施，也是基于个体基因差异性、社会环境和生活方式等来寻求最佳方法。

时占祥认为，“这是最普通的一个定义，任何老百姓都是能理解的。我不希望给一个定义，最后只是科学家自己知道。”越来越多的业内专家也意识到了精准医学的“高大上”和“接地气”之间的隔阂——精准医学需要落地。现阶段的讨论也更聚焦于精准医学实际应用。

为什么肿瘤精准医学研究总让人感觉不那么着边际或进不了正轨？时占祥认为，也许确实应当把精准医学纳入到社会生态学研究范畴里，先探讨和解决科学研究的协作问题。

著名肿瘤专家、纽约纪念斯隆—凯特琳癌症中心主任Charles L.Sawyers认为，“精准医学是一项社会生态学研究，其使命是协作而不是各自为政。若不改变现状，我们可能还要继续徘徊于迷茫之中。”

实际上，精准医学本身之“精准”二字，也并不意味着单维和孤立，志诺维思基因科技有限公司CEO兼首席科学家凌少平表示，“肿瘤的发生并不是某一个驱动因子导致的，而是一个非常复杂的过程，随着全基因组数据的产生，致病假设也变得复杂，这时候必须要多学科专家共同参与科学验证。”

中美临床与转化医学国际论坛共同主席Anantha Shekhar认为，精准医学的发展在很大程度上有赖于医学科学研究的协作网架构和发展。在这方面，美国许多大学和医院之间以及不同城市之间已经建立了广泛的协作网，从事精准医学研究。

除了在技术方面的协作，在精准医学的投入上，魏于全表示，对基础研究的资金，政府基金投入占比过高。我国每年对于研发的总体投入约为1.5万亿元，其中基础研发的投入占比为5%。但大学研究所里用于基础研究的投入占比高达95%，明显比例过高，而对于精准医学的投入占比过低。这意味着从事精准医学和转化医学的经费应当与企业建立密切合作机制和资助。“仅仅依靠政府，不仅被动，而且无法做好高效的转化应用。”

“杠杆”和“支点”

中国和美国的精准医学有什么异同呢？通过对比，时占祥发现，中美之间关于精准医学的共识观点有二：一方面是目标都是旨在攻克诸如癌症、糖尿病，包括困扰美国民众和中国民众的一些重大疾病，让更多的家庭和个人享有健康和高质量的生活；另一方面都邀请专家成立“精准医学”的咨询委员会，制定国家精准医学协作架构和范围。

从具体计划来看，美国希望3～4年内招募100万人参与者成为“精准医学”项目研究对象。通过研究百万人群一个样本的健康和疾病状况，带动精准医学的创新研究，包括基于个人基因、生存环境和生活方式三大因素，明确疾病的个性化治疗方案。

但是，时占祥提出疑问，研究100万的参与者大概需要多长时间能得到结论呢？“20年以后也未必能得出来，因为人在变化，环境也在变化，习惯也在变化。”

他还认为，提出精准医学的时候没有意识到一个问题，就是个体经济状况左右精准医学理想化的进程。个体经济状况让许多贫穷社区或不发达地区居民面临尴尬的选择。最终，“精准医学”可能是有钱人“精准”，没钱的人无法享受“精准”，“这话提得非常尖锐，但的确在美国社会提出来了。”

另外，精准医学的出现，也让精准医学变成一种承诺，可能让很多患者甚至患者家属非常失望。有些药物在临床试验和动物实验中效果很明显，但是要经过FDA或者是CFDA审评，时占祥表示，“看看每天的国际英文头条，都有一些抗肿瘤药，效果很明显，但真正能到临床应用还很远，因为那只是临床试验的结果。”

如何让精准医疗尽快走进现实呢？古希腊物理学家阿基米德说：“给我一个支点，我就可以撬起地球。”借用这句名言，时占祥认为找准撬动精准医学的“杠杆”和“支点”非常重要。那么，这个“杠杆”和“支点”是什么呢？

“精准医学”鼓励参加精准医学的普通人，利用数据信息改善自己的健康状况。如何能保证获取信息的准确性和真实性？因此，时占祥认为，精准医学计划的关键在于医疗健康大数据的收集和有效利用。

精准医学研究是基于个体基因差异，在预防和治疗疾病过程中所采取的一系列措施，应依据社会环境和生活方式等来寻求最佳方案。其中，分子基因水平、疾病治疗水平、人口健康水平等因素，是实现精准医学的重要依据，而这些因素的获得，主要依靠的就是大数据，很多数据都要从患者、医生、学者等获得。

作为推动精准医学和引领基因组学的第一人，美国国立卫生研究院院长Francis Collins也表示，精准医学计划的成败在于医疗健康大数据和有效应用。因此，数据就是“支点”。

那“杠杆”又是什么呢？时占祥认为，一个杠杆是人类基因组编辑技术；另一个杠杆是人工智能应用医疗健康领域，人工智能可以把方法和精准做到位，比如AI机器人、人工智能机器等等。

“趋向精准”非“绝对精准”

精准医学多精准才算“精准”？这也是许多人心中共同的疑问。

在2015年4月美国临床与转化医学协会年会上，Francis Collin坦言：“现代医学能做到精准治疗的只有两个疾病：一是眼视光学配眼镜矫正视力治疗；二是输血疗法，必须配血型输血。”

他还强调，“在已知5000多种与疾病相关的生物标志物中，能够针对靶标治疗的疾病，包括遗传病不超过500多种。可见，精准治疗疾病的路不仅漫长而且久远。”

另一方面，“精准”二字也并不含“绝对精准”之意。去年4月，在美国转化医学年会上，NIH主席Francis Collins声明，目前真正能做到精准治疗的只有眼视光矫正和输血疗法。精准医学表达的含义更多是趋向精准。

因此，时占祥认为，没有什么精准医学，只有医学趋向精准，拓展全民健康。

精准医学的目标是认知疾病和精准治疗、精准预防和健康人人获益。时占祥认为，精准医学应该分为三个阶段：第一阶段是精准预防，借助疾病和人口健康数据分析推论；第二阶段是精准治疗，借助更有效的诊疗方法、产品等治病；第三阶段是精准进化，改善环境和个人习惯，修饰致病基因。

“没有这三个概念，谈到精准治疗，我个人认为为时过早。谈到精准进化，现在对基因进行修饰，可能你的风险更大。每个阶段可能是十年，也可能是一百年。”时占祥说。

引发伦理关注

一谈到精准医学，人们就会想到基因，而基因编辑也是生命科学研究的热门领域。上海遗传疾病研究所所长曾凡一表示，“DNA双螺旋结构的发现开启了生物学的进步，但是对DNA的精准操控仍然困难重重。”由此带来的伦理讨论也颇受关注。

人类基因编辑技术是对生物体完整的遗传物质——基因组进行精确地添加、删除和改变，以实现解析生命本质、研究疾病发生机制和治疗疾病等强大的新工具。曾凡一认为，基因编辑技术不仅可以治愈病患，同时可以预防人类自身和后代发病，甚至改变与健康无关的性状。因此，审视其带来的社会伦理问题、评估监管体系的技术能力，是确保该项技术顺利应用的前提保障。

从基因编辑研究三大目标来看，基因研究主要针对的是基础研究或者体细胞的干预或者生殖系的干预。对基础研究可以专注于细胞、分子、生化、遗传或免疫机制，包括那些影响生殖和发育以及疾病的发展以及对治疗的反应。对体细胞的干预，针对体细胞基因组编辑的临床应用只影响到患者，对体细胞的干预不遗传到下一代，是个体的，类似于现有的使用基因治疗来治疗和预防疾病，它不影响到后代。这一系列管理的规则或者伦理也可以参照现有的基因治疗这些规范。

对生殖细胞的干预会引起更大的伦理问题，毕竟对体细胞的干预只影响到患者，而对生殖细胞基因组的改变，不仅会影响下一代，甚至可能改变人类物种。因此，这方面逾越伦理界限的潜在性，引起科学和社会很大争议。

2017年2月，美国科学院和美国医学院下属的人类基因编辑研究委员会就人类基因编辑的科学技术、伦理与监管，向全世界发布其研究报告（以下简称“报告”）认为在严格监管下，科学家可以利用成熟的基因编辑技术对人类的精子、卵子和早期胚胎进行编辑，以消除镰状细胞贫血、囊性纤维等重大遗传病。目前，对临床应用基本仅限于预防和治疗疾病，而对于用来优化智力、身高等非健康因素还有待进一步探讨。

曾凡一进一步举例解释，利用基因编辑来改善肌肉萎缩症患者的临床症状被广泛接受；但公众对于用来提高健康人的肌肉力量以达到或者超越人类极限的这种“锦上添花”的行为表示不安，担心会给社会公平性、社会规范、个人主权等带来挑战。

对于生殖（可遗传）基因编辑，报告提出的原则是，有令人信服的治疗或者预防严重疾病或严重残疾的目标，并在严格监管体系下使其应用局限于特殊规范内，允许临床研究试验；任何可遗传生殖基因组编辑应该在充分的持续反复评估和公众参与条件下进行。

报告还强调人类基因组管理要遵守促进福祉、公开透明、适当照顾、对科学负责、尊重个人、公平、跨国合作七项原则。

基因编辑是把双刃剑

中国医学科学院人文学院院长、生命伦理学研究中心执行主任翟晓梅也表示，主流科学家和生命伦理学家一致同意，出于对体细胞基因治疗目的的临床研究是可以得到伦理学辩护的。而非医学目的的基因修饰，不管是体细胞还是生殖细胞的基因修饰，目前都很难得到伦理学辩护，不应该开展此类研究。目前，应该禁止生殖系的基因修饰，包括对生殖系的基因治疗。理由是目前技术安全性上并不能保证基因引入生殖细胞后能够避免对后代造成伤害，脱靶情况还是比较严重的。如果是生殖细胞的伤害，那是不可逆转的，会遗传。尚存在其他的不确定性因素，还有最重要一点是，目前对生物医学技术的风险的评估方法在基因编辑的评估上可能并不适用。还有一点要强调的是，科学家个人没有权力随意修饰属于全人类的遗传基因。

翟晓梅指出，在开展基因编辑技术研究的同时，应加快对伦理学问题的研讨和规范的完善，也应该加强科学家和伦理学家的对话。同时，她认为，公共政策决定着促进还是限制基因编辑技术领域的研究，决策者在制定科技管理的政策时应该尤其慎重。涉及到科技的国际国内政策都应该是可变通的，以便于适应科技的迅猛发展和社会价值的转变。在任何人类生殖系基因编辑研究的努力之前，我们应该确保已有的法律法规和伦理规范以及伦理审查机制到位。

此外，报告还多次提到“公众参与”这个字眼，曾凡一表示，探讨基因治疗须请公众参与。人类基因编辑是一把双刃剑，如何优化管理以促进其恰当使用，迫切需要关注。其中，公众参与非常重要。社会广泛参与可以促进基因技术风险的重新评估，这是临床试验获批的关键条件。例如，美国重组DNA咨询委员会要求，必须为公众提供讨论基因治疗的场所，现在有由联邦社会委员会主持并向公众开放的讨论会；英法等国家有正式投票或者听证会制度，确保不同观点能够被接受。