卡培他滨杂质的合成

李 涛，吕丙民，张帅彦，唐莉力，李冬雪，孙晓刚*

(1.山东威高药业股份有限公司，山东 威海 264414；2.天津泰普制药有限公司，天津 300462；3.天津中央药业有限公司，天津 300400)

卡培他滨杂质的合成

李 涛1，吕丙民2，张帅彦1，唐莉力2，李冬雪3，孙晓刚1*

(1.山东威高药业股份有限公司，山东 威海 264414；2.天津泰普制药有限公司，天津 300462；3.天津中央药业有限公司，天津 300400)

合成美国药典中卡培他滨的3种主要杂质(杂质A、B、C)。1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖(1)与硅醚化的5-氟胞嘧啶(5-FC)经过缩合、水解反应得到杂质A，(1)与硅醚化的5-氟尿嘧啶(5-FU)经过缩合、水解反应得到杂质B，卡培他滨(4)与N，N'-羰基二咪唑(CDI)经过关环反应得到杂质C。杂质A、B、C的结构经1H-NMR、13C NMR和MS确认。杂质A、B、C可作为卡培他滨质量研究的杂质对照品。

卡培他滨；杂质；合成

卡培他滨(capecitabine，4)，化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，由瑞士罗氏(Roche)制药公司开发的新型口服靶向抗肿瘤前体药物，通过其独特的药物作用机制治疗恶性肿瘤[1]。

目前卡培他滨药物杂质研究中杂质A、B、C作为已知杂质需进行控制，所以通过化学合成的方法来解决卡培他滨进行质量研究所需杂质A、B、C对照品的来源具有重要的意义。

图1 卡培他滨杂质A合成路线

Fig.1 Synthesis of the capecitabine impurity A route

图2 卡培他滨杂质B合成路线

图3 卡培他滨杂质C合成路线

本文杂质A、B、C合成路线参考文献[2-6]：(1)与硅醚化的5-FC经过缩合、水解反应得到杂质A(图1)，(1)与硅醚化的5-FU经过缩合、水解反应得到杂质B(图2)，(4)与CDI经过关环反应得到杂质C(图3)。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

天大天发YRT-3药物熔点仪(温度未经校正)，Waters 2695型高效液相色谱仪，Bruker-AC-P300型核磁共振仪，Autospec -Ultima ETOF型质谱仪。实验所用试剂均为市售分析纯。

1.2 实验方法

1.2.1 2'，3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(2)制备

向四口烧瓶中依次加入 5-FC 1.29 g(10.0 mmol)，甲苯13 mL，甲磺酸0.1 mL，六甲基二硅胺烷2.5 mL(12.0 mmol)，回流反应2 h。90℃以下减压浓缩至干。室温加入(1)2.34 g(9.0 mmol)和二氯甲烷16 mL，搅拌至溶液澄清，于-10℃冷却下滴加无水四氯化锡1.3 mL(10.8 mmol)的二氯甲烷3.9 mL溶液，滴毕于室温反应6h。向反应液中加水2.0 mL，分批加入碳酸氢钠5.00 g，室温搅拌3 h。过滤，滤饼用二氯甲烷(2.0 mL×2)洗涤，合并滤液和洗液，用10%碳酸氢钠溶液(5.0 mL×2)洗涤，有机相浓缩至干，用无水乙醇重结晶得白色固体(2)2.55 g，收率86.1%(以1计算收率)。mp：190～191℃(文献[2]：187～190℃)，纯度：99.1%(HPLC归一化法)。

1.2.2 5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(杂质A)制备

向四口烧瓶中加入(2)1.65g(5.0 mmol)、甲醇8.3mL，室温搅拌15min，降温至-5℃滴加1 mol/L氢氧化钠12 mL，滴毕于-5～0℃反应2 h。加入2 mol/L盐酸调至pH值=6.0～7.0。减压浓缩至干，加入无水乙醇49 mL，室温搅拌2 h。过滤除盐，滤液常压蒸出乙醇至析出固体，冷却后过滤、干燥得白色固体(杂质A)1.02 g，收率83.0%。mp：195～197℃(文献[7]:192～194℃)；纯度：99.3%(HPLC归一化法)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：1.34(3 H，d)，3.68～3.56(1H，m)，3.80～3.87(1H，m)，3.99～4.03(1H，m)，5.08(1H，br d)，5.32(1H，br d)，5.73(1H，d)，7.62(1H， br s)，7.78(1H, d)， 7.82(1H, br s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：158.0，154.6，121.2，101.7，98.9，83.2，80.7，72.3，17.8；ESI-MS m/z：246.09 [M +H]+。

1.2.3 2'，3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(3)制备

向四口烧瓶中依次加入 5-FU 1.30 g(10.0 mmol)，甲苯13 mL，甲磺酸0.1 mL，六甲基二硅胺烷 3.2mL(15.0mol)，回流反应3h。90℃以下减压浓缩至干。室温加入(1)2.34g(9.0 mmol)和二氯甲烷16 mL，搅拌至溶液澄清，于-10℃冷却下滴加无水四氯化锡1.3 mL(10.8 mmol)的二氯甲烷3.9mL溶液，滴毕于室温反应6 h。向反应液中加水2.0 mL，分批加入碳酸氢钠5.00g，室温搅拌3 h。过滤，滤饼用二氯甲烷(2.0mL×2)洗涤，合并滤液和洗液，10%碳酸氢钠溶液(5.0 mL×2)洗涤，有机相浓缩至干，用无水乙醇重结晶得白色固体(3)2.38g，收率80.1%(以1计算收率)。mp：166～167℃(文献[8]:164～166℃)，纯度：98.9%(HPLC归一化法)。

1.2.4 5'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(杂质B)制备

向四口烧瓶中加入(3)1.65 g(5.0 mmol)、甲醇13 mL，室温搅拌15min，降温至-5℃滴加1 mol/L氢氧化钠12 mL，滴毕于-5～0℃反应2 h。加入2 mol/L盐酸调至pH值=6.0～7.0。减压浓缩至干，加入无水乙醇49 mL，室温搅拌2 h。过滤除盐，滤液常压蒸出乙醇至析出固体，冷却后过滤、干燥得白色固体(杂质B)0.96 g，收率78.0%。mp：191～193℃(文献[5]:192～193℃)；纯度：99.0%(HPLC归一化法)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：1.23(3H，d)，3.74 (1H，t)，3.83(1H，dq)，4.08(1H，t)，5.12(1H，s)，5.33(1H，s)，5.72(1H，dd)，7.96(1H，d)，11.86(1H，d)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：154.5，153.7，138.1，135.6，132.2，93.2，83.2，82.4，18.0；ESI-MS m/z：247.07 [M +H]+。

1.2.5 2'，3'-O-羰基-5'-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(杂质C)制备

向四口烧瓶中加入(4)1.80 g(5.0 mmol)、二氯甲烷54 mL，4-二氨基吡啶(DMAP)0.02 g，搅拌至溶解。氮气保护，加入CDI(6.0 mmol)，室温搅拌反应6 h。过滤，滤饼用二氯甲烷(5.4 mL×3)洗涤，用甲醇重结晶得白色固体(杂质C)1.78 g，收率92.2%。mp：141～143℃(文献[6]：142～143℃)；纯度：99.4 %(HPLC归一化法)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ：0.98(3H，t)，1.18～1.50(7H，m)，1.73(2H，t)，4.20(2H，t)，4.48～4.55(1H，m)，5.20(1H，m)，5.69(1H，m)，6.00(1H，d)，8.39(1H，d)，11.75(1H，br s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：158.1，154.6，153.9，153.3，119.8，101.7，100.9，86.0，79.6，78.1，67.4，28.6，28.1，23.0，17.1，14.9；ESI-MS m/z：386.14 [M +H]+。

2 结论

本文5-FC、5-FU与六甲基二硅胺烷进行硅醚化保护反应使用甲磺酸作为催化剂，再与(1)进行缩合反应有助于合成高纯度、高收率的中间体(2)、(3)，中间体进行水解时选择1 mol/L氢氧化钠有助于合成高纯度杂质A、B。(4)与CDI进行关环反应使用DMAP作为催化剂合成杂质C，反应时间缩短。杂质A、B、C合成路线工序少，操作简便，反应条件易于实现，合成的目标化合物经检测符合作为杂质对照品进行质量研究的要求。

[1] 安富荣，戈升荣，祝德秋. 卡培他滨的药理特性及临床应用进展[J]. 中国新药与临床杂志，2002，21(8)：503-507.

[2] 李志裕，车文军，尤启东.卡培他滨的合成[J]. 中国医药工业杂志，2008，39(11)：804-807.

[3] 郑 洁，吕丙民.一种拉米夫定关键中间体合成工艺方法：CN，101906098[P].2010-12-08.

[4] Lin Ko-Chung，Chien Chungsun.Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds:US，20130184454[P].2013-07-18.

[5] Kiss J，Souza R D，Koeveringe J A V，et al.Stereospezifische synthese des cancerostatikums 5′-Desoxy-5-fluor-uridin (5-DFUR) und seiner 5′-deuterierten derivate[J]. Helvetica Chimica Acta，1982，65(5)：1522-1537.

[6] Rani V J，Raghavendra A，Kishore P，et al. Synthesis and biological activity evaluation of cytidine-5'-deoxy-5-fluoro-N-[(alkoxy/aryloxy)] carbonyl-cyclic 2',3'-carbonates[J]. Uropean Journal of Medicinal Chemistry，2012，54(50)：690-696.

[7] 余建鑫，张万年，姚建忠，等.卡培他滨的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志，2005，15(3)：173-175.

[8] Shen Bo，Timothy F Jamison. Rapid continuous synthesis of 5'-Deoxy-ribonucleosides in flow via brønsted acid-catalyzed glycosylation[J].Organic Letters，2012，14(13)：3348-3351.

(本文文献格式：李 涛，吕丙民，张帅彦,等.卡培他滨杂质的合成[J].山东化工,2017,46(11):10-12.)

Synthesis of Capecitabine Impurity

LiTao1,LvBingmin2,ZhangShuaiyan1,TangLili2,LiDongxue3,SunXiaogang1*

(1.Shandong Wego Pharmaceutical Co.,Ltd.,Weihai 264414,China；2. Tianjin Taipu Pharmaceutical Co.,Ltd., Tianjin 300462,China；3. Tianjin Central Pharmaceutical Co.,Ltd.,Tianjin 300400,China)

Three impurities (impurity A, B, C) recorded in united states pharmacopeia were synthesized in capecitabine. Impurity A was synthesized from l',2',3'-0-triacetyl-5'-deoxy-D-ribomranose(1) and hexamethyl disilylamine 5-fluomcytosine(5-FC) by condensation and hydrolysis. Impurity B was synthesized from (1) and hexamethyl disilylamine 5-fluomcytosine(5-FU) by condensation and hydrolysis. Impurity C was obtained by the ring-closure reaction of capecitabine(4) with N,N'-carbonyldiimidazole(CDI). The structures of three impurities were verified by1H-NMR ,13C-NMR and MS and can be used as the reference substance of the impurities in the quality control of capecitabine．

capecitabine;impurity;synthesis

2017-04-06

李 涛(1987—)，男，山东威海人，助理工程师，主要从事药物合成；通讯作者：孙晓刚(1990—)，男，山东威海人，助理工程师，主要从事原料药合成与注册工作。

TQ463+.54

A

1008-021X(2017)11-0010-03