正交试验设计法优化泛昔洛韦分散片处方的研究

于丽丽

(鲁南制药集团山东新时代药业有限公司，山东 临沂 273400)

正交试验设计法优化泛昔洛韦分散片处方的研究

于丽丽

(鲁南制药集团山东新时代药业有限公司，山东 临沂 273400)

通过正交试验对泛昔洛韦分散片处方进行优化，为该处方的设计提供依据。以崩解时限作为研究的考察指标，采用正交试验考察交联聚维酮(PVPP)浓度、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30浓度以及羧甲淀粉钠(CMS-Na)的用量对不同处方泛昔洛韦分散片崩解时限的影响。并根据结果将自制的泛昔洛韦分散片与市售药物进行体外溶出实验对比，观察与市售药物溶出的不同。通过正交试验优化后得到的最佳处方是：当内加PVPP浓度为5%，PVP-K30浓度为1.0%，CMS-Na的用量为5.0%时泛昔洛韦分散片的崩解时限低于3min，而溶出也比市售泛昔洛韦分散片的溶出效果好。本次研究对泛昔洛韦分散片的处方进行优化，效果较好，达到《中国药典》规定的要求。

泛昔洛韦分散片；正交试验；处方优化；研究

泛昔洛韦(Famciclovir)是临床上运用效果较好的一种抗病毒药物，具有疗效好、毒性低等特点。在临床上主要用于治疗Ι型和Π型疱疹、水痘、带状疱疹、乙型肝炎病毒等疾病，并且经过长期的研究发现，长期服用本药并无特殊不良反应。因此，泛昔洛韦已成为临床治疗上述感染,特别是重症感染的首选药物之一[1]。泛昔洛韦是喷昔洛韦(penciclovir)的6-脱氧衍生物的二乙基酰脂，分子式为C14H19N5O4，由于其口服吸收好，生物利用度高，故替代喷昔洛韦。其进入人体内后迅速转变成喷昔洛韦，喷昔洛韦可被病毒编码的胸苷激酶磷酸化成OCV单磷酸，再经宿主的磷酸化成为喷昔洛韦三磷酸盐，三磷酸盐在病毒感染的细胞内迅速形成，缓慢代谢，致半衰期延长[2]，参与HBV DNA-p的三磷酸鸟苷(Pgtp)竞争，并进入DNA，作用于DNA合成的起始和延伸步骤，抑制DNA的合成，对水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型和2型和HBV均有较强的抑制作用。而分散片不但具有普通片剂稳定性、还具有便于携带的优点，除此之外还具有吸收快、不良反应小、服用方便等独特性能，目前已经成为临床药物剂型研究的重点[3]。分散片特别适合于老人、小孩及吞咽困难患者服用。因此，本次研究主要是通过正交试验对泛昔洛韦分散片处方进行优化，为该处方的设计提供依据。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

单冲旋转压片机(型号：DP30A厂家：国药龙立)、智能崩解测试仪(型号：ZB-1D厂家：天津市天大天发科技有限公司)、溶出仪(型号：FADT-1200RC厂家：上海富科思分析仪器有限公司)、可见紫外分光光度计(型号：DV-2401PC厂家：SHIMADZU)、高效液相色谱(HPLC)仪(型号：e2695 厂家：waters)。

1.2 试剂

泛昔洛韦(厂家：丽珠医药集团股份有限公司,批号:20161211)；市售盐酸泛昔洛韦普通片(诺克，广东万基药业有限公司，批号161009)；MCC(厂家：明台化工股份有限公司)、PVP-K30(厂家：ISP TECHNOLOGIES，INC 美国)、PVPP(厂家：ISP chemicals LLC USA)、CMS-Na(厂家：安徽山河药用辅料有限公司)、硬脂酸镁(厂家：安徽山河)。以上辅料均为药用级别。

2 研究方法

2.1 处方设计

根据查阅相关文献[4-5]发现，泛昔洛韦分散片主药为泛昔洛韦，主要辅料为MCC 、PVP-K30、PVPP、CMS-Na、硬脂酸镁组成。辅料的比例以及组成对该分散片的崩解时限影响很大，因此本次实验设计将PVP-K30、PVPP、CMS-Na的用量作为变量，将崩解时限作为观察指标，采用正交试验L9(33)正交表设计成三因素三水平的正交试验,根据崩解时限筛选处方。具体设计见表1所示。

表1 正交试验设计表

2.2 分散片的制备

按照处方量称取适量气流粉碎后的泛昔洛韦，以泛昔洛韦为基础，按照等量递加法依次加入处方中各辅料，混合均匀，加入适量粘合剂制软材，20目筛制粒，60℃干燥2 h，20目筛整粒，将整粒后的干颗粒与外加量崩解剂混合均匀，再加入1%硬脂酸镁，混匀，压片即得。

2.3 崩解时限观察

按选定处方制备的分散片3批，每批取2片，置于100mL、(20±1)℃蒸馏水中，振摇，3min内应全部崩解，其混悬液应能完全通过2号筛[6]。

2.4 溶出度观察

溶出时以水900 mL为溶出介质，转速为100r/min，分别在5、10、15、30、45、60min时取样，滤过，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1 mL中约含25μg泛昔洛韦的溶液，使用中国药典规定的紫外分光光度法，在305 nm的波长处测定吸收度;以外标法计算每片的溶出度[7]。

3 结果

3.1 正交试验结果

表2 正交试验结果

表2(续)

实验时的崩解时限应该以时间低者为最好，由上述实验结果可以看出，PVPP浓度、PVP-K30浓度以及CMS-Na用量对崩解时限影响由大到小依次是PVPP浓度>CMS-Na用量>PVP-K30浓度。即PVPP浓度对崩解时限的影响最大，其次是CMS-Na用量，而PVP-K30浓度对崩解时限影响最低。根据表2可以知道最佳的处方应该为A3B1C1。即PVPP浓度为10%，PVP-K30浓度为2.5%，CMS-Na用量为1%。

3.2 自制分散片与市售普通片溶出对比

选优选的处方工艺，在相对湿度小于60%的环境下制备分散片样品1批，分别于溶出时5、10、15、30、45、60min时取溶出液进行紫外测定，根据结果做如图1所示。

图1 自制分散片与市售普通片溶出对比

4 讨论

分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。它具有制备简单、服用方便，能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点，对药物的吸收有一定的影响。分散片在19～21℃水中一般3min内完全崩解，大大地提高了药物的吸收度。分散片速崩是由于所选择的崩解剂具有不溶于水(可不完全溶于水)与吸湿性强的特点，水分子通过毛细管作用或膨胀作用渗透进入片剂之中，吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不至于阻碍水分子的继续渗入而影响片剂的进一步崩解。分散片使药物的达峰峰度增加，达峰时间缩短，这些将会带来临床疗效上的优势[8]。

本次研究主要探讨正交试验对泛昔洛韦分散片处方进行优化，为该处方的设计提供依据。本处方选用PVPP、CMS-Na为崩解剂，而稀释剂微晶纤维素也具有一定崩解作用。但是经过相应的实验发现PVP-K30、PVPP、CMS-Na的用量对该分散片的崩解影响很大，因此本次研究采用正交试验的方法将PVP-K30、PVPP、CMS-Na的用量设为变量，通过研究发现，PVPP用量对该分散片的崩解影响最大，其次是CMS-Na用量，而PVP-K30浓度对崩解时限影响最低。通过研究找到了最佳的处方工艺。并进行自制分散片与市售普通片的溶出对比。溶出效果较好，值得推广使用。

[1] 陈新谦,金有豫,汤 光.新编药物学[M].15版.北京:人民卫生出版社,2003:131.

[2] 徐玉红,李玉珍,陈晓凯,等.盐酸伐昔洛韦分散片的研制[J].中国药师,2004,12(8):606.

[3] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典(二部)[S].2005年版.北京:化学工业出版社,2005:附录6、73.

[4] 雷同康.分散片的处方和工艺[J].中国医药工业杂志,1999,30(2):87.

[5] 姚敦武,何清林,肖德华.加替沙星分散片处方及制备工艺研究[J].中国药房,2006,17(9):659.

[6] 韩国柱,李绍兴,陆 春,等.口服泛昔洛韦治疗生殖器疱疹[J].中华皮肤科杂志,1999,32(3): 212-213.

[7] 孙 剑.慢性乙型肝炎核苷类似物治疗过程中耐药性的产生及防治[J].国外医学内科学分册,1998,25(10): 422-425.

[8] 陈祥生,崔盘根.国产泛昔洛韦与阿昔洛韦治疗带状疱疹的多中心临床试验[J].中华皮肤科杂志,2000,33(1): 65-66.

(本文文献格式：于丽丽.正交试验设计法优化泛昔洛韦分散片处方的研究[J].山东化工,2017,46(11):18-19,26.)

Study on Optimization of Famciclovir Dispersible Tablets Prescription by Orthogonal Experimental Design

YuLili

(Shandong Newtime Pharmaceutical Limited Company,Linyi 273400,China)

To improve the famciclovir dispersible tablet prescription through the orthogonal test, provide the basis for design of the prescription. To research the disintegration time as examining index,through the orthogonal test,examining the influence on disintegration time in famciclovir dispersible tablets prescription,by PVPP concentration and the concentration of PVP K30- as well as the dosage of CMS - Na. And according to the results of dissolution in vitro experiments, observe the difference betweeen homemade famciclovir dispersible tablets and commercially available drug in vitro experiments.The best prescription was optimized through orthogonal test: when the PVPP concentration was 5%, the concentration of PVP K30-1.0%,the amount of CMS - Na was 5.0% of generic famciclovir dispersible tablet disintegration time is lower than 3min,and the dissolution effect is better than generic ever sold dispersible tablet. To study and optimize the famciclovir dispersible tablet prescription,the effect is good,reach the requirements of the "Chinese pharmacopoeia".

famciclovir dispersible tablet; the orthogonal test;the prescription optimization

2017-04-11

于丽丽(1985—)，女，黑龙江人，大学本科，研究方向：药学。

TQ016.1

A

1008-021X(2017)11-0018-02