胃肠间质瘤术后154例预后分析

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(1.新疆医科大学附属肿瘤医院胃肠外科，新疆 乌鲁木齐 830011；2.新疆医科大学附属肿瘤医院日间病房，新疆 乌鲁木齐 830011)

胃肠间质瘤术后154例预后分析

雷程1，刘翔2，葛磊1，王琦三1，王海江1

(1.新疆医科大学附属肿瘤医院胃肠外科，新疆 乌鲁木齐 830011；2.新疆医科大学附属肿瘤医院日间病房，新疆 乌鲁木齐 830011)

目的探讨胃肠间质瘤(GIST)患者的长期生存情况，对其综合治疗效果进行评估。方法对新疆肿瘤医院胃肠外科2002年1月至2015年9月行手术治疗的154例GIST患者的临床病理资料进行回顾性分析，并随访。结果154例患者术后随访1～156(41)个月，1、3、5、10 a生存率分别为98.5%、96.8%、81.1%、72.7%。高危GIST患者(102例)1、3、5、10 a生存率分别为98.1%、86.5%、77.8%、41.2%。中高危GIST患者中辅助治疗组(63例)与随访观察组(27例)5 a疾病无进展生存率分别为80.7%和48.7%，比较差异有统计学意义(χ2=6.415，P=0.011)；2组5 a生存率分别为89.0%和68.8%，比较差异无统计学意义(χ2=0.646，P=0.421)。结论早期诊断、根治性切除以及术后规范的治疗随访是GIST患者获得长期生存的关键；对于术后复发转移的GIST患者，分子靶向药物联合外科手术治疗的综合治疗模式可使其获益并获得长期生存。

胃肠间质瘤；外科手术；预后

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)在近10 a间被重新认识并成为研究的热点。随着以甲磺酸伊马替尼为代表的靶向药物的临床应用，GIST的治疗已从简单的手术治疗转变为手术联合靶向药物的综合治疗。本研究回顾性分析了新疆肿瘤医院胃肠外科2002年1月至2015年9月收治的154例GIST患者的临床病理资料，对其临床表现、病理特点、诊治方法进行探讨，并根据长期随访结果探讨预后及其影响因素，以加深对GIST的认识，提高诊治水平，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1病例资料纳入标准：1)年龄在18岁以上；2)经病理组织学和免疫组织化学检查确诊为GIST；3)初诊原发病例；4)具备完整随访资料。排除标准：1)既往5年内有其他恶性肿瘤病史；2)存在严重的共患疾病，可能干扰本研究的评估。按上述标准，2002年1月至2015年9月收治的154例GIST患者入组，其中男82例(53.2%)，女72例(46.8%)，年龄24～82岁，中位年龄57.5岁。临床表现为非特异性症状，主要表现腹痛或腹部不适66例，消化道出血33例，腹盆腔包块23例，体检发现18例，乏力、纳差6例，其他8例。肿瘤位于胃84例(54.4%)，小肠37例(24.0%)，直肠12例(7.8%)，十二指肠8例(5.2%)，肠系膜7例(4.5%)，腹膜后3例(1.9%)，结肠1例(0.6%)，食管1例(0.6%)，大网膜1例(0.6%)。

1.2治疗方法全组154例术前检查均无远处转移，术前评估为可切除，初诊时均予以手术治疗。全组患者R0切除142例(92.2 %)，R1切除5例(3.2%)，R2切除7例(4.5%)。根据2008年美国国立卫生研究院危险度分级[1]，极低危和低危者术后观察随访，中高危者术后推荐患者服用甲磺酸伊马替尼，起始剂量均为400 mg·d-1，中危患者治疗时间为1 a，高危患者为3 a，服药后出现复发或转移，将剂量增至600 mg·d-1或换用舒尼替尼二线治疗。125例中高危患者中，术后接受药物辅助治疗者为98例(辅助治疗组)；未行靶向药物辅助治疗，出现复发转移后再行药物治疗者为27例(随访观察组)。

1.3随访所有患者治疗后常规随访，末次随访时间为2016年8月，中位时间40.5(1～156)个月。术后1 a每3个月复查1次，2～5 a每半年复查1次，5 a之后每年复查1次。随访方式为门诊就诊、住院复查治疗或电话随访。随访内容为患者生存情况、疾病进展。患者生存时间定义为从患者手术治疗至患者死亡或直到随访结束的时间。疾病无进展生存时间定义为：从患者手术治疗后到疾病进展或任何原因引起死亡的时间。随访检查项目为胸片、B超、CT(依据情况选择检查项目)。

1.4统计学处理采用SPSS 21.0对数据进行统计学分析，计数资料采用百分数表示，比较采用χ2检验，生存情况采用Kaplan-Meier法及log rank检验分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1术后病理结果154例GIST患者中，梭形细胞型107例(69.5%)，上皮样细胞型36例(23.4%)，梭形和上皮样细胞混合型11例(7.1%)。肿瘤直径0.4～37.0 cm，平均为9.1 cm。每50个高倍镜视野下核分裂数≤5的有61例(39.6%)，6～10的有70例(45.5%)，>10的有23例(14.9%)。免疫组化染色显示，CD117阳性率为96.1%(148/154)；CD34阳性率为74.0%(114/154)；有90例行DOG-1检测，阳性率为92.2%(83/90)。10例(6.5%)患者纳入极低危组，19例(12.3%)患者纳入低危组，23例(14.9%)患者纳入中危组，102例(66.2%)患者纳入高危组。

2.2生存情况所有得到随访的154位GIST患者中，1、3、5、10 a生存率分别为98.5%、96.8%、81.1%、72.7%，中位生存时间118个月。极低危(10例)、低危(19例)、中危(23例)无一例死亡，均存活。高危GIST患者(102例)1、3、5、10 a生存率分别为98.1%、86.5%、77.8%、41.2%，中位生存时间112个月。中高危患者中，辅助治疗组(98例)1、3、5、10 a生存率分别为98.9%、91.1%、89.0%、50.5%；随访观察组(27例)1、3、5、10 a生存率分别为100.0%、91.8%、68.8%、40.8%，中位生存时间112个月。2组生存率比较差异无统计学意义(χ2=0.646，P=0.421)。辅助治疗组1、3、5 a疾病无进展生存率分别为95.2%、80.7%、80.7%，随访观察组分别为84.9%、58.5%、48.7%，2组间比较差异有统计学意义(χ2=6.415，P=0.011)。全组死亡27例，均死于疾病进展，其中胃GIST 10例，空回肠GIST 12例，直肠GIST 3例，肠系膜及腹膜后GIST各1例，均死于肿瘤复发转移。死亡患者术后中位生存时间47(3～118)个月。见图1～3。

图1 全组及高危组GIST患者的总体生存曲线

图2 辅助治疗组与随访观察组的中高危GIST患者生存曲线比较

图3 辅助治疗组与随访观察组的中高GIST危患者疾病无进展生存曲线比较

3 讨论

GIST发生于从食管到肛门的任何部位，但胃(60%)和小肠(30%)是最常见的原发部位[2]。十二指肠(4%～5%)和直肠(4%)原发GIST较少见，很小的一部分起源于食管(<1%)、结肠和阑尾(1%～2%)[3]。少部分发生于大网膜、肠系膜、腹膜及后腹膜者称为胃肠道外GIST。本组中肿瘤的发生部位包括食管、胃、十二指肠、空回肠、结肠、直肠以及胃肠道外(肠系膜、腹膜后、大网膜)，几乎包含了GIST发生的所有部位，以胃(54.4%)和小肠(24.0%)最为多见。此外，直肠(7.8%)、十二指肠(5.2%)、胃肠道外GIST(7.1%)的比例也与文献[4]中接近。

本中心自2002年建立GIST数据库以来，随访超过200余例患者，截止2015年10月临床资料完善且未失访的患者为154例，随访时间最长患者已达13 a。总体5 a生存率为81.1%，10 a生存率为72.7%，中位生存时间达118个月。由于本中心为肿瘤专科医院，中高危及复发转移不可切除GIST比例较高，占 81.2%(125/154)。从长期生存看，中高危GIST术后进行甲磺酸伊马替尼辅助治疗的患者生存情况较好，5、10 a生存率分别达到89.0%和50.5%。而进展后再行甲磺酸伊马替尼治疗的中高危患者(27例)预后相对较差，但5、10 a生存率也达到了68.8%和40.8%。这27例手术患者在复发之初即开始给予伊马替尼治疗，药物治疗后经评估有8例进行了1～3次复发转移灶切除手术，有3例已死亡(生存时间分别达到47个月、97个月和112个月)，5例仍存活(生存时间59～156个月)。研究[5]发现，对复发转移性GIST患者，手术加术后伊马替尼治疗的无复发生存时间较单纯伊马替尼治疗显著延长，提示靶向治疗联合手术其疗效优于单纯靶向治疗者。我们认为与胃肠道其他恶性肿瘤相比，GIST有其不同的生物学特点，即使发生肝脏、腹腔转移，通过减瘤术及靶向药物治疗，部分患者仍然可以长期带瘤生存。因此，发生复发、转移的GIST患者手术联合靶向药物的综合治疗方法显得尤为重要。需要强调的是靶向治疗始终是复发转移GIST治疗的首选和基础，并应该持续服用。手术治疗仅作为辅助治疗的手段。对于复发转移性GIST，手术切除转移灶的理论基础是去除潜在耐药的突变细胞株，手术原则是尽量达到R0或R1切除。应在开始伊马替尼治疗后3个月内进行评估，以判断残余灶是否转化为可切除病灶[6]。应在合适的时机尽早手术干预，一旦出现进展则很难完整切除。选择晚期患者手术时应充分考虑到手术的复杂性和手术风险，如腹腔粘连、层次不清、脏器损伤及联合脏器切除、止血困难、术后功能恢复等问题。在保证安全的前提下，尽可能完成肿瘤切除手术或减瘤手术。如果手术切除不可行，则应当继续伊马替尼治疗直至疾病进展[7]。对于复发转移的野生型GIST，考虑到无KIT及PDGFRA突变的GIST患者中仅有0%～45%获益于伊马替尼的治疗这一现实，建议在复发之初，肿瘤负荷相对不大且手术可切除的前提下积极二次手术，切除转移灶，术后直接换用舒尼替尼继续治疗[8]。本中心获得5 a以上长期生存的晚期GIST病例充分说明了这些原则。此外，本中心高危GIST的5 a生存率达到77.8%，10 a生存率也达到41.2%，因此，GIST术后5 a以上的观察随访是必要的，对于高危患者更应做到终生随访。

在中高危GIST患者中，观察随访组(27例)与辅助治疗组(63例)比较，3、5、10 a生存率分别为 91.8%vs87.7%、68.8%vs85.1%、40.8%vs45.6%，中位生存时间112个月vs118个月(P=0.421)。EORTC62024临床研究[9]也显示中高危GIST，R0或R1切除术后观察复发后行伊马替尼治疗组与术后伊马替尼辅助治疗组比较，5 a生存率比较差异无统计学意义(92.7%vs91.8%)。上述研究均提示对于术后未行辅助治疗的高危GIST患者，复发后通过积极的药物治疗，依然可以获得与术后辅助治疗的患者接近的生存期。

本组研究显示辅助治疗组疾病无进展生存时间优于随访观察组(P=0.011)。这提示术后给予辅助治疗可明显改善患者的无进展生存时间。但对未行辅助治疗的患者，在其复发后及时进行靶向药物干预治疗可改善预后，使其在总生存率上接近术后进行辅助治疗患者。由此可见，术后密切的观察随访和及时的靶向药物治疗是改善未做辅助治疗高危GIST患者预后的关键。术后立即给予辅助治疗可以改善无进展生存时间，但在总生存上并不优于复发后再进行靶向药物治疗的患者。

总之，早期诊断、根治性切除以及术后规范的治疗随访是GIST患者获得长期生存的关键。对于术后复发转移的GIST患者，分子靶向药物联合外科手术治疗的综合治疗模式可使其获益并获得长期生存。

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PrognosisAnalysisof154CasesofGastrointestina1StromalTumor

LEI Cheng1, LIU Xiang2, GE Lei1, WANG Qisan1, WANG Haijiang1

(1.DepartmentofGastrointestinalSurgery，theAffiliatedCancerHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China;2.DayOncologyDepartment,theAffiliatedCancerHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China)

ObjectiveTo investigate the long-term survival situation for gastrointestina1 stromal tumors (GIST) and to assess the effect of comprehensive treatment.MethodsThe clinicopathological and follow-up data of 154 surgical patients with GIST treated at our department between January 2002 and September 2015 were retrospectively reviewed.ResultsAll the 154 patients were followed up with a median time of 41 months (1 to156 months).The 1-, 3-, 5-, and 10-year survival rate of all the 154 patients with GIST were 98.5%, 96.8%, 81.1% and 72.7%.The 1-, 3-, 5-, and 10-year survival rate of 102 patients with high risk GIST were 98.1%, 86.5%, 77.8% and 41.2%.In the patients with middle and high risk GIST, the 5-year progression free survival rate of the adjuvant treatment group and the follow-up observation group were 80.7% and 48.7%, respectively, there were significant differences (χ2=6.415,P=0.011).However, the 5 year survival rates of the two groups were 89.0% and 68.8%, respectively, and the difference was not statistically significant (χ2=0.646,P=0.421).ConclusionEarly diagnosis, radical resection, standard treatment and follow-up after resection are the keys to patients with GIST achieving long-term survival.The composite treatment that targeted therapy combining surgical intervention could benefit these patients who having recurrence and metastasis after resection.

gastrointestina1 stromal tumors; surgical procedures; prognosis

国家自然科学基金地区科学基金项目(编号：81560385)

雷程(1983-)，男，博士在读，主治医师，主要从事胃肠道肿瘤的临床及基础研究工作。E-mail：leichengdj@126.com

王海江(1963-)，男，硕士，主任医师，主要从事胃肠道肿瘤的诊治及临床研究工作。E-mail：wanghaijiang@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.04.009

R735.2;R730.56

A

1673-5412(2017)04-0300-04

2017-06-20)