重型血友病A患儿重组人凝血因子Ⅷ短期预防治疗的研究

张静 严媚

重型血友病A患儿重组人凝血因子Ⅷ短期预防治疗的研究

张静 严媚

目的 探讨重型血友病A患儿低、中剂量重组人凝血因子Ⅷ预防治疗的临床意义。方法 收集2010年3月至2016年8月进行预防治疗且预防治疗时间≥4个月的重型血友病A患儿72例，分为低剂量预防治疗组42例［10U/（kg·次），2次/周］，中剂量预防治疗组30例［15U/（kg·次），2次/周］，另选取同期重型血友病患儿30例为按需治疗组。比较三组患儿治疗前后出血次数、严重出血次数、关节出血次数、凝血因子用量及关节功能FISH评分和日常生活功能、心理状态评分。结果 三组患儿治疗前年龄、体重、血友病家族史、首次治疗年龄和疾病起始信息等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。三组患儿治疗4个月内，低、中剂量预防组总出血次数、关节出血总次数与按需治疗组比较，均显著减少（P＜0.05），且中剂量预防组总出血次数和关节出血总次数降低最显著（P＜0.05），按需治疗组和低剂量预防组凝血因子4个月内总用量比较差异无统计学意义（P＞0.05）；在关节功能FISH评分、日常生活状态及心理状态评分方面，中剂量预防组改善最佳，低剂量预防组次之，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组患儿均未出现严重不良事件，且未发现FⅧ抗体阳性病例。结论 低中剂量预防治疗可显著减少重型血友病患儿的出血次数，改善关节功能、提高生活质量，经济条件允许前提下应采用中剂量预防治疗方案。

重型血友病A 儿童 低剂量 中等剂量 凝血因子Ⅷ 预防治疗

血友病（hemophilia）［1］是一种 X 连锁隐性基因缺陷引起的遗传性出血性疾病；凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏称血友病 A（又称甲型血友病），目前尚无根治性治疗措施［2］。临床研究已经证明，重组人凝血因子Ⅷ（拜科奇）在血友病 A患者中具有较好的有效性和安全性。世界血友病联盟和世界卫生组织均推荐预防治疗作为重型血友病患者的最佳治疗措施。本文探讨重型血友病A患儿低中剂量重组人凝血因子Ⅷ预防治疗的临床意义。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2010年3月至2016年8月本院进行预防治疗且预防治疗时间≥4个月的重型血友病A患儿72例，均为男性，年龄2～14岁，平均年龄（8.8±3.6）岁。体重10.4～59.6kg，平均体重（24.3±12.6）kg。Ⅷ因子基础活性0.3%～0.9%，活性中位数0.6%，所有患儿既往均为非规律按需替代治疗，且在预防治疗前均有不同程度的反复关节、肌肉或其他部位出血史。纳入标准：（1）所有血友病A患儿均符合2011年儿科学会血液学组推荐的《儿童血友病诊疗建议》中的血友病 A 重型诊断标准［3］。（2）年龄2～15岁。（3）FⅧ抑制物检测阴性。（4）无其他系统性疾病或其他止血缺陷性疾病。（5）居住在乌鲁木齐市及周边地区。（6）在本院门诊或住院治疗并定期随访，治疗资料完善，患儿家属知情同意并提供相应资料。排除标准：（1）年龄＜2岁或年龄＞14岁。（2）既往或目前FⅧ抑制物检测阳性。（3）伴其他系统性疾病或其他止血缺陷性疾病。（4）随访中断或临床资料不完善者。随机分为低剂量预防治疗组（A组）42例和中剂量预防治疗组（B组）30例；另选取同时间段接受按需治疗且年龄、体重配伍的重型血友病患儿30例为按需治疗组（C组）。三组患儿基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 A组静脉推注重组人凝血因子Ⅷ（德国拜耳医药公司）剂量为10U/（kg·次），2次/周。B组静脉推注剂量为15U/（kg·次）重组人凝血因子Ⅷ，2～3次/周；C组患儿仅在出血事件发生时尽早给予充分的重组人凝血因子Ⅷ注射（尽早：定义为在出血或怀疑出血＜2h立即给予重组人凝血因子Ⅷ注射治疗，充分则为充分剂量和足够时间的治疗）。VⅧ因子首剂剂量方案：体重（kg）×期望VⅧ因子水平（%）×0.5，1U VⅧ/kg=2%，每12h给予首剂一半量维持直至出血症状控制。

1.3 疗效评价指标 （1）血友病患儿关节功能及生活质量评定采用血友病关节功能自评分系统独立性评分（FISH）［4］量表对重型血友病患儿进行ADL能力评定，包括自我照顾、移动功能和转移功能三项，分值越低表示关节病变程度越差；生活质量由日常生活功能和心理状态两方面评价，其中日常生活功能评定［5］采用家庭活动程度评价表和在校期间活动程度评价表，心理状态评价［6］则采用焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS）。（2）安全性评价指标：包括体温、呼吸、心率等基本生命体征项目，记录治疗前与治疗4个月后患儿血常规、肝肾功能、凝血功能及HBsAg、HCV抗体、HAV抗体、抗-HIV、梅毒螺旋体抗体和血浆FⅧ抗体。

1.4 统计学方法 采用SPSS15.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，计数资料以百分率表示，用Kruskall-Wallis非参数检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患儿临床疗效比较 低、中剂量预防组的治疗4个月内总出血次数、治疗后4个月内关节出血总次数，与按需治疗组相比，均显著减少（P＜0.05）,且中剂量预防组在上述指标方面更优于低剂量预防组（P＜0.05）；中剂量预防组凝血因子4个月内总用量显著高于按需治疗组和低剂量预防组，但按需治疗组和低剂量预防组凝血因子4个月内总用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）,见表1。

表1 三组患儿临床疗效比较（x±s）

2.2 三组患儿治疗前后关节功能评分比较 三组患儿治疗前的自我照顾评分、转移功能评分和移动功能评分差异均无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前相比，按需治疗组在治疗后上述三项评分，差异均无统计学意义（P＞0.05），而低剂量预防组和中剂量预防组上述三项评分在治疗后则明显升高（P＜0.05）,且中剂量预防组三项评分改善最明显（P＜0.05），见表2。

表2 三组患儿治疗前后关节功能评分比较（x±s）

2.3 三组患儿治疗前后生活质量比较 三组患儿治疗前的生活质量比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前相比，按需治疗组在治疗后日常生活状态和心理状态评分差异均无统计学意义（P＞0.05），而低剂量预防组和中剂量预防组患儿生活质量在治疗后则明显改善（P＜0.05）,且中剂量预防组改善最明显（P＜0.05），见表3。

表3 三组患儿治疗前后生活质量比较（x±s）

2.4 三组患者安全性比较 三组患儿均未出现过敏反应或急性输血反应，无严重不良事件发生，治疗4个月后三组患儿均未发现治疗前阴性而治疗后转为阳性患儿（如HAV抗体、HCV抗体、HBsAg、抗-HIV及梅毒螺旋体抗体），三组患儿治疗4个月后检测FⅧ抗体均为阴性。

3 讨论

拜科奇是一种基因重组Ⅷ因子制剂，不含任何人和动物血浆蛋白成分，可以避免血源性病毒感染的发生。血友病治疗以替代治疗为主，根据治疗目的不同，分为按需治疗及预防疗。较多证据表明即使足量按需治疗，也不能阻止关节病变进展［7］，而大量研究证实预防治疗特别是长期预防治疗可有效改善血友病关节病变进程且出血频率也较按需治疗明显减少［8］。本资料中重型血友病患儿经过4个月的治疗后，低剂量预防组和中剂量预防组患儿出血次数、关节出血次数、严重出血次数均较按需治疗组明显减少（P＜0.05）；与治疗前比较，按需治疗组在治疗后FISH及日常生活状态和心理状态评分均无明显变化，而低剂量预防组和中剂量预防组在关节功能、日常生活状态和心理状态评分治疗后均显著改善（P＜0.05）；与低剂量预防组患儿比较，中剂量预防组患儿出血次数、关节出血次数、严重出血次数显著减少，而关节功能、日常生活状态和心理状态评分则明显改善（P＜0.05）。本资料结果表明，无论低剂量预防还是中剂量预防对于重型血友病患儿，其疗效均较按需治疗好，且中剂量预防疗效最佳。本资料还发现低剂量预防组和按需治疗组4个月凝血因子总用量比较差异无明显统计学意义（P＞0.05），表明在经济条件不允许中剂量预防治疗的前提下，进行低剂量预防治疗较按需治疗可能并不会增加治疗费用，且疗效更佳。

综上所述，对于重型血友病患儿应采用预防治疗作为其一线治疗方案；与按需治疗比较，短期预防治疗可显著减少患儿出血频率、严重出血事件，明显改善关节功能和提高生活质量；且中剂量预防疗效最佳。

［1］ 中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组．血友病诊断与治疗中国专家共识(2013年版)．中华血液学杂志,2013,34(5):461-463．

［2］ 谢晓艳,孙梅,顾健．重组凝血因子预防治疗血友病A模式的现状及展望．临床血液学杂志,2016,29(9):769-772．

［3］ 吴润晖,胡群．儿童血友病诊疗建议．中华儿科杂志,2011, 49(3):193-196．

［4］ Poonnoose PM, Manigandan C, Thomas R, et al． Functional Independence Score in Hemophilia,a new performance-based instrument to measure disability．Hemophilia, 2005, 11(6):598-602．

［5］ 张静,王淑红,刘军．48例儿童血友病A低剂量预防治疗的效果评价．血栓与止血学,2015,21(5):282-284．

［6］ 张明圆．精神科评定量表手册．长沙:湖南科学技术出版社,1998:135-142．

［7］ Davide Matino,Marco Gargaro,Elena Santagostino,et al．IDO1 suppresses inhibitor development in hemophilia A treated with factor VIII．J Clin Invest,2015,125(10):3766-3781．

［8］ Diego Zanolini,Simone Merlin,Maria Feola,et al．Extrahepatic sources of factor VIII potentially contribute to the coagulation cascade correcting the bleeding phenotype of mice with hemophilia A．Haematologica,2015,100(7):881-892．

Objective To explore the clinical significance of short-term preventive treatment with low and intermediate dose of recombinant coagulation factorⅧ for children with severe hemophilia A. Methods 72 cases of children with severe hemophilia A were collected from March 2010 to August 2010 in our hospital with preventive treatment at least 4 months, and they were divided into the low dose group，42 cases（10 u/kg/times，2 times/week），the intermediate dose group of 30 patients（15 u/kg/times，2～3times/week）. Other 30 patients

on-demand treatment screening as the control，who were matched by age and weight.The number of annual bleeding，annual joint bleeding and annual severe bleeding event，the dosage of clotting factors，joint function FISH score, daily life function and psychological state were collected and compared among the three groups. Results There were no statistically significant difference of the baseline data such as age，weight，family history of hemophilia，age and disease treatment among the three groups of child patients（P＞0.05）. The total number of bleeding and joint bleeding in the low and medium dose prevention groups of child patients in the treatment of 4 months were significantly reduced，compared with on-demand treatment group（P＜0.05），and the total number of bleeding and joint bleeding in the medium dose prevention group were reduced the most significant（P＜0.05）. There was no significant difference of the total amount of clotting factor in 4 month between the on-demand treatment group and low dose prevention group（414.52±112.53 vs 456.14±126.14，P＞0.05）. In joint function FISH scale，daily life and mental state score，the medium dose prevention group were improved better than low dose prevention group（P＜0.05）. No serious adverse events and F Ⅷ antibody positive cases were found in the process of research of the three groups. Conclusions Preventive treatment of children with severe hemophilia A with low or medium dose of clotting factor both can significantly decrease the number of hemorrhage，improve joint function and improve the quality of life. Tne intermediate-dose regimen should be used in the premise of economic conditions．

Severe hemophilia A Child Low doses Moderate-dose FⅧ Preventive treatment

国家自然科学基金（81560350）

830000 新疆医科大学第一附属医院