内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎危险因素与预防研究进展

尹毅霞+黄赞松

【关键词】内窥镜下逆行胰胆管造影；胰腺炎；危险因素；预防

中图分类号：R576 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.04.029

随着内镜技术的不断发展及人们认知程度的提升，内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）在临床推广的程度不断扩大，ERCP术后最常见、最危险的并发症是ERCP术后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）。PEP在低危人群的发生率为2%～4%，高危人群高达8%～40%，总发生率为2%～10%[1]。因此，分析PEP相关危险因素及其预防措施，对于预防ERCP术后并发症的发生，提高ERCP诊断治疗水平及安全性具有重要的意义。笔者就此进行综述。

1ERCP的发展沿革及术后胰腺炎的定义

1.1ERCP的发展沿革 1968年美国乔冶·华盛顿大学学者成功完成了第一例十二指肠乳头的插管，从此开启了诊断性ERCP之路。1970年在日本学者Oi和Kasugai的推动下，这一技术逐渐被认知、接纳和完善。1974年Classen及Kawai研究团队首次采用内镜下乳头括约肌切开术，并成功进行胆总管取石，开启了ERCP新的旅程，即治疗性ERCP，相关知识和技术迅速在各国学者中流传开来。1973年我国成功完成首例ERCP，随后凭借其微创优势，ERCP在胆胰系统疾病诊疗中开始发挥越来越重要的作用，目前ERCP诊疗成功率已达到95%以上[2]，成为胆胰疾病诊疗的重要手段之一。随着诊疗技术不断改进，内镜及其附件的不断发展、更新和完善，磁共振胆胰管造影术（magnetic resonance cholangi-opancretography，MRCP）的临床应用基本取代了诊断性ERCP，多以治疗性ERCP为主，且逐渐向各级有条件的医院推广，但ERCP对硬件和软件要求高，各地区内镜设备投入及技术力量不均，在一定程度上限制了ERCP的广泛推广和应用。无论是诊断性还是治疗性ERCP均属于有创性操作，在一定程度上不可避免地发生并发症，如PEP、术后出血、感染及穿孔等等。

1.2PEP的定义Cotton等[3]首次提出了PEP的定义，即患者行ERCP后新近出现的持续性腹痛，实验室检查提示血清淀粉酶高于正常值3倍，持续时间超过24 h，同时需住院留观或增加住院时间超过1 d。ERCP术后轻型急性胰腺炎主要的诊断標准：（1）新发或加重的腹部疼痛；（2）术后血清淀粉酶超过正常上限的3倍；（3）需要住院2～3天。中型PEP的诊断标准是在轻型胰腺炎的基础上需要4～10天的住院时间。重型PEP则是需要住院10天以上或合并有并发症（坏死、胰腺囊肿等）或有人为干预（手术、穿刺引流等）。另一个则引用2012年修订后的亚特兰大急性胰腺炎国际一致性分类标准[4]，其定义为：（1）持续性的腹部疼痛；（2）ERCP术后24小时血清淀粉酶及脂肪酶超过正常上限的3倍；（3）腹部彩超、CT及MRI发现急性胰腺炎的特征。只要符合以上3项指标中的两项，即可诊断为PEP。轻型急性胰腺炎：无器官衰竭及局部和全身并发症；中型急性胰腺炎：有暂时性器官衰竭（小于48小时）或有局部或全身的并发症，无持续性器官衰竭；重型急性胰腺炎：有持续性的器官衰竭（大于48小时）或全身炎症反应综合征。亚特兰大分类标准是针对所有胰腺炎病因而制定的，故有其局限性。目前，大多数的研究者都使用Cotton等及其相似的定义和分类标准来描述PEP，修订版的亚特兰大标准在临床上也得到广泛推广和使用。欧洲消化内镜学会2014年6月指南更新中明确指出PEP的定义及严重程度分级主要参考Cotton等提出的标准和最新修订的急性胰腺炎亚特兰大定义及分型[5]。

2PEP的发生机制及危险因素

2.1发生机制目前，PEP的发生机制尚未完全明确，其中反复进行十二指肠乳头插管导致Oddi括约肌痉挛和乳头水肿，从而迫使胰液引流受阻或逆流被认为是PEP发生的主要机制。Oddi括约肌痉挛和乳头水肿导致胆管、胰管流出通道不畅，造成胆管和胰管内压力增高，可出现胆汁逆行至胰管，从而激活某些因子导致胰腺组织的损伤。同时，造影剂注入过多可导致液体静态压改变损伤、造影剂本身所带来的化学性损伤等多种因素促使胰腺炎形成。

2.2危险因素有研究[6]对多中心前瞻性研究和荟萃分析的文献进行归纳总结发现，大多数前瞻性研究认为PEP的危险因素与患者、手术操作过程中术者的操作方法、技巧及经验相关，现分析如下：（1）患者自身相关因素。患者自身的因素可能与有胰腺炎病史、女性、年龄小于60岁、无血清胆红素水平升高、可疑Oddi括约肌功能紊乱（Sphincter of Oddi disfunction，SOD）、胆道疾病、壶腹部手术及解剖异常等因素相关。Beltz等[7]进行多项前瞻性多因素风险模型研究发现，诊断明确的SODⅢ型较Ⅰ型、Ⅱ型患者PEP发生率高，患者胆道内结石由于各种因素影响，未能一次性取净或存在小结石残留，可能会导致壶腹部梗阻而诱发胰腺炎。Williams等[8]研究发现女性和小于60岁均为PEP发生的高危因素。但亦有少量研究认为性别不是PEP的高危因素。（2） PEP技术层面的危险因素。PEP技术层面的危险因素常包括插管困难、插管次数过多、造影剂浓度过高及注入量过多、多次注射致胰管内压力过大、括约肌预切开、术者临床经验及技术水平等因素。王建荣等[9]发现胰管插管时插入位置过深，和/或在胰腺实质或黏膜下注射造影剂可以引起胰管内流体动力学的改变和胰泡损伤，造影剂注射次数与PEP的发生率呈正比。周萍等人[10]报道胰管显影（大于2次）、插管困难/失败（大于或等于3次）、手术时间（大于45 min）均是PEP的危险因素，十二指肠乳头括约肌切开术（EST）、胆道球囊扩张、胆道支架置入对PEP的发生无影响。同时，PEP还与手术的难易程度、操作者技能的娴熟程度、操作经验及社会因素相关。医疗机构对ERCP技术开展政策支持的力度，ERCP设备投入的具体情况，医疗质量控制的严格程度及医疗环境的安全性等社会因素，都会对ERCP操作者的技术及心理产生影响，其作用不可忽视。但归根结底，技术层面相关因素仍然占主导作用。因此，如何减少和预防PEP的发生是所有ERCP操作者所面临的一项重要挑战。endprint

3PEP的预防

3.1常规预防ERCP诊疗医师必须严格掌握ERCP的适应证，减少不必要的ERCP操作，术前行相关知情告之及签知情同意书和诊疗同意书。若术前评估发现患者存在多种高危因素、手术风险高可建议患者暂不行ERCP诊疗。专业护理团队可进行预见性护理，协助操作者顺利完成ERCP诊疗工作。十二指肠镜及其附件、ERCP诊疗过程中应用的辅助耗材应该严格消毒，若为一次性耗材使用完毕后应破坏，并按医疗机构相关规定进行医疗废物丢弃，不可重复使用，尽量减少医源性感染。

3.2技术层面预防国内ERCP指南指出[11]反复插管/显影、乳头括约肌切开/预切开、球囊扩张、Oddi括约肌测压、非预防性放置胰管支架均是PEP发生的危险因素。因此，不断提高术者的技术水平和改进操作技术是预防PEP的重要措施之一。（1）操作者的技术水平及综合素质的提升。ERCP诊治指南[10]明确指出，开展ERCP技术操作者每年需完成不少于100例次的ERCP。因此，ERCP操作者应反复参加各类内镜中心ERCP相关的系统专业培训，多进行ERCP操作，有条件的医疗机构可进行模拟人训练，及时总结实践经验，提高综合技术水平。同时，术者应熟悉各类ERCP附件的性能，不断训练自身对内镜的掌控能力，与外科搭建良好的合作伙伴关系，保持良好的心理素质和身体健康状况以最佳的应战能力完成挑战，确保ERCP操作的稳定性和安全性，降低PEP的发生率。（2）借助导丝辅助插管及限制性注入造影剂。ERCP操作时均可借助导丝进行引导诊疗，目前在临床上常用的导丝辅助插管法有两种，即单导丝法和双导丝法。单导丝法应用广泛，双导丝法常用于反复插管未成功者。国外学者研究[12]发现留置胰管导丝，辅助胆管插管成功后，造影剂的使用量明显减少，同时PEP的发病率明显降低。但双导丝法操作较复杂，成本较单导丝法高，要求操作者具备相应的技术水平，术前做好充分、有效的沟通，建议有相应技术水平的内镜中心或内镜诊疗部采用。Cheung等[13]认为对于ERCP预切开及首次插管失败的患者，推荐应用单导丝引导插管。一项Meta分析[14]发现经导丝引导插管的患者ERCP诊疗成功率增加，PEP的发生率较其他未经导丝引导患者明显降低。国内研究报道[15]导丝超选胆管插入法较乳头直接插入法在提高插管成功率、降低PEP方面都有着优势，有条件的医院可作为首选插管方法。ERCP操作需要在胆管和/或胰管内注入一定剂量的造影剂。胰管和胆管的显影用量一般2～4 ml和5～15 ml，造影剂推注速度多为0.2～0.6 ml/s，如快速、大量和/或反复注入，可能增加PEP发生的风险，因此，在推注时应注意限量、低速，尽量避免重复注入造影剂。研究证实[16]限制性注入造影剂可预防PEP。当造影剂pH值为6.9时，胰腺组织损伤程度较pH为7.3时重，因此提出假设，即通过适当增加造影剂pH值来达到降低PEP发生率的目的。（3）关于乳头括约肌预切开及电流的选择。Cennamo等[17]研究认为，具有丰富临床和操作经验的ERCP操作者行预切开和反复尝试插管的成功率无统计学差异，但预切开患者PEP的发生率明显降低，其他并发症的发生率却未增加。另一项研究报道[18]应用针状刀对乳头括约肌进行预切开，术后PEP发生率与对照组相比差异无统计学意义，当重复插管且次数超过7～8次或ERCP未成功时，PEP的发生率会明显增加。因此，有学者认为反复插入导致操作复杂化可能是增加PEP发生率的高危因素，对于反复插管未成功或插管困难者可考虑行乳头括约肌预切开。目前，在ERCP诊疗过程中，对于电流参数的使用尚无明确的指南或具体的数据要求。理论上电烙术可以因为热损伤导致十二指肠乳头水肿，影响胰液排泄或导致胰液逆流，从而诱发PEP的发生。纯切割电流的切割能力较强，切割时间短、速度快，引起的水肿会更少，可降低PEP发生的风险。但Verma等[19]研究认为应用纯切割电流患者PEP的发生率与应用混合电流患者相比差异无统计学意义，相反，纯切割电流增加了ERCP术中及术后出血的风险。故对于电流的使用参数尚无定论，仍待进一步大规模研究确定。大多数ERCP操作者是凭借临床经验和个人操作习惯进行调整、应用的。（4）鼻胆管和/或胰管引流术及胰管支架置入术。ERCP术后患者进行鼻胆管和/或胰管引流术的主要目的：术后能及时、有效地保证胆汁、胰液能顺利引流，避免造影剂和胆汁逆流，导致胰腺组织自身损伤，同时，在十二指肠乳头肌处起到支撑作用，减少乳头水肿、胰管和胆管括约肌的痉挛所造成的输出口狭窄，从而减少PEP的发生。大多数国内外学者均认为建立有效的引流可以降低PEP的发生率。国内一项研究[20]发现ERCP术后留置鼻胆管引流，患者PEP发生率降低，但对于术后高淀粉酶血症发生率的影响却无统计学意义。Mazaki等[21]综合40项RCT研究经Meta分析发现置入胰管支架PEP发生率下降，中重型PEP患者受益程度高。ERCP术后置入临时胰管支架是预防PEP的良好策略之一，其通过改善胰液引流，达到有效预防PEP的目的。但置入胰管支架对操作者的技术要求高，若存在解剖部位异常，如乳头口、和/或汇合部狭窄、胰管迂曲等情况，置入支架的难度系数会明显增加，甚至可能失败，胰管支架置入失败同样会增加PEP发生的风险。同时，由于胰管支架价格昂贵，且多为临时性应用，在基层医院及老、少、边、山、穷地区推广的力度不大。建议有条件的内镜中心或内镜诊疗部积极推广和应用。

3.3药物预防PEP的发生除与多种原因引起的乳头括约肌痉挛、水肿相关外，同时还可能与细菌逆行感染、胰管内高压状态、胰酶激活及瀑式炎性反应等因素相关。因此，预防性用药对于降低PEP的发生率是不可忽略的一条途径。（1）降低Oddi括约肌压力治疗。此类药物常包括硝酸甘油、硝苯地平、利多卡因、肾上腺素、肉毒杆菌等。硝酸甘油可降低高危患者PEP和高淀粉酶血症发生的风险，且皮下给药效果更好[22]。但硝酸甘油在降低PEP发生率的同时，可能会增加低血压和头痛的风险，需注意药物的副作用。不推荐常规使用硝酸甘油预防PEP，但对于有NSAIDs禁忌证患者，或对PEP发生存在高危因素却不愿意放置胰管支架患者，可考虑联合应用。如何确定硝酸甘油的给药途径、剂量及联合用药才能更好地降低PEP的发生，同时将其不良反应的发生降到最低，还需要更大样本、更严谨的多中心研究。另外，在十二指肠乳头表面喷洒肾上腺素、利多卡因在一定程度上能够减少肠蠕动、减轻局部水肿，相对降低Oddi括约肌的压力，更利于插管。肉毒杆菌主要用于治疗平滑肌功能异常，如食管下括约肌、Oddi括约肌等，但用于降低PEP发生率方面的研究极少。（2）减少胰酶分泌治疗。常用的胰酶抑制剂主要是生长素及其类似物奥曲肽。国外学者研究[23]发现，ERCP术前经直肠给予双氯芬酸100 mg保留灌肠，术后常规应用生长抑素静脉维持6 h（0.25 mg/h）可以明显降低PEP发生率，与对照组相比差异有统计学意义。Zhang等[24]对18个RCT共3171例患者进行Meta分析，结果表明奥曲肽组与安慰剂组相比，在预防PEP方面并无统计学意义，优势比（OR）为0.77；95%CI为0.56～1.05。在对包含6个RCT共1470例患者的亚组分析结果显示，剂量大于0.5 mg时OR下降至0.45（95%CI 0.28～0.73），结论表明不同给药途径（静脉或皮下）及给药时间（术前或术后）的疗效尚不确定。故胰酶抑制剂用于预防PEP的疗效颇有争议，有待于进一步拓展研究。（3）蛋白酶抑制剂的应用。蛋白酶抑制剂主要代表药有萘莫司他、加贝酯、乌司他丁。Zhang等[24]研究表明大剂量的乌司他丁可降低PEP的发生率，缓慢注入大剂量加贝酯（OR为0.44；95%CI為0.25～0.79）或快速输注低剂量加贝酯（OR为0.37；95%CI为0.20～0.69）可降低PEP的发生率。Kubiliun等[25]却认为加贝酯对PEP无效，不推荐临床上使用其预防PEP。萘莫司他是一种低分子质量的蛋白酶抑制剂，药物作用效力是加贝酯的10～100倍，但潘慧等人[26]进行Meta分析时发现加贝酯及甲磺酸萘莫司他可降低轻-中度PEP的发生，但对ERCP术后高淀粉酶血症、ERCP术后新增腹痛及高危组患者PEP的发生率却无明显影响，抑肽酶对PEP及ERCP术后高淀粉酶血症的预防亦无积极作用。（4）阻断炎性反应链治疗。非甾体类抗炎药在预防PEP方面已经取得了较好的前景，临床荟萃分析发现单剂量的吲哚美辛或双氯芬酸在ERCP术前或术后立即直肠给药，可降低PEP发生率。国外学者[27]综合10项RCT进行Meta分析，应用双氯芬酸、伐地考昔、吲哚美辛三种非甾体类抗炎药物经不同途径如直肠灌注、口服、十二指肠给药、静注、肌注等处理，发现应用非甾体类抗炎药可明显减少PEP的发生，同时其严重程度亦明显减轻。现有的研究中NSAIDs的给药途径多限于直肠给药，且给药时间多样化，吸收不稳定，管理复杂。英国一项广泛调查显示，在2012年中只有三分之一的应答者（72/206）进行了将非甾体类抗炎药作为常规预防性用药的实践。因此，其应用于临床仍具有一定的局限性，给药剂量、时间及途径仍需要大样本临床研究来进一步完善。2014年版ESGE指南中推荐常规使用的吲哚美辛或双氯芬酸通过直肠给药[28]，且药物浓度在3 h内即可达到血清峰值。建议医疗机构结合具体实际情况，将非甾体类抗炎药作为PEP的常规预防性药物进行积极推广和普及。（5）中药及其他治疗。国内的急性胰腺炎诊治指南[29]肯定了清胰汤治疗急性胰腺炎的疗效，指出它能够缩短急性胰腺炎的疗程。柴芍承气汤在临床上用于重症急性胰腺炎的时间较长，疗效较为肯定。此外，生大黄保留灌肠、丹参中医注射剂、利胆排石汤、肝胆宁汤剂及中药穴位外敷离子导入法等对降低PEP的发生率也有一定的作用。王艾等人[30]研究发现5型磷酸二酯抑制剂可通过抑制环磷鸟嘌呤核苷（cGMP）的降解而增加细胞内cGMP的浓度，松弛平滑肌，降低BSOP，在ERCP术前服用可松弛Oddi括约肌，使ERCP操作者易于插管，从而减少PEP的发生。此外，尚有报道加强水化法、应用抗氧化剂等对预防PEP的发生也有一定的作用。endprint

3.4護理干预ERCP的护理团队是一支特殊的专业团队，需经过专业培训后才加入操作团队，预见性护理干预对于协助医生做好患者术前、术中及术后的相关工作，降低ERCP术后并发症的发生率起到不可或缺的作用。有研究报道[31]通过对120例行ERCP术后患者进行分析，于ERCP术前、术中及术后给予适宜的护理干预，容易在术后第一时间发现胰腺炎，对避免并发症的发生和已发生的PEP患者在治疗过程中有着积极的作用，通过针对性的观察和护理，减少ERCP并发症的发生，达到有效预防或降低并发症发生的目的，并取得良好疗效。

4小结

PEP是ERCP最常见、最严重的并发症，其发病机制尚未完全明确，相关危险因素主要包括患者自身因素和技术层面因素。正确认识和评估ERCP诊疗的危险因素，不断提高和优化ERCP团队的整体技术水平，积极推广和普及疗效确定的临时胰管支架置入和预防性使用NSAIDs类药物等诊疗措施，可达到有效防止PEP发生或降低其发生率的目的，不断提高 ERCP诊疗效果，确保医疗质量的安全。

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