中药注射剂上市后整体评价的思路与关键

张晓雨++王燕平++林丽开++商洪才++王永炎

[摘要]中藥注射剂作为中药现代化的重要代表，已成为中医药产业不可或缺的一部分。该文从当前中药注射剂市场核心竞争力不足、研发生产水平不高、药品质量与安全性差等制约产业发展的瓶颈问题出发，指出需要对上市后中药注射剂进行整体性再评价，乃至二次开发。当前形势下，以具有良好临床基础、市场基础和研究基础的中药注射剂大品种为培育与评价主体，是集中力量实现产业创新发展的重要途径。与口服中成药不同，中药注射剂大品种培育需要更高的技术支撑、质量标准与更及时有效的临床信息反馈，因此需要探索构建适合中药注射剂的上市后整体评价研究体系。该文分别从评价方法的优化、医研企协同创新平台的搭建、整体评价研究体系的形成3个层次探讨了中药注射剂上市后整体评价研究体系的构建思路和关键，提出从机制规律基础研究、临床效果评价验证、文献信息积累挖掘、资源可持续性培育以及市场和产业化操作5个方面，实现“五位一体”共同服务于提高中药注射剂有效性、安全性、经济性及适用性的最终目标。

[关键词]中药注射剂；整体评价；中药大品种；协同创新平台

Strategy of constructing postmarket integral evaluation system of

traditional Chinese medicine injection

ZHANG Xiaoyu1， WANG Yanping2*， LIN Likai3， SHANG Hongcai1*， WANG Yongyan1，2

（1. Key Laboratory of Chinese Internal Medicine of Ministry of Education， Dongzhimen Hospital Affiliated to

Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China；

2. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

3. Hospital Management Institution of Wuhan University， Wuhan 430071， China）

[Abstract]As an important representative of modern Chinese medicine， traditional Chinese medicine （TCM） injzection has become an indispensable part of the Chinese medicine industry However， its development is now restricted by the bottleneck of insufficient core competitiveness， lowlevel research and production， even injection quality and the safe use are not guaranteed Thus， it is urgent to reevaluate postmarketing TCM injection generally and to make secondary development Under current circumstances， taking major brands which have good clinical and market foundation， as well as research value， as the main subject of cultivation and evaluation is an important approach to innovative development of TCM injection industry Unlike oral proprietary Chinese medicine， the cultivatation of major brands of TCM injection needs higher technical support， quality standards and more timely feedback Therefore， a postmarket integral evaluation system adaptive to TCM injection is required This article discussed some key points on the construction of a postmarket integral evaluation system of TCM injection in three levels： optimizing evaluation methods， building synergistic innovation platforms which combine the medical research institutions and pharmaceutical enterprises， and finally constructing the integral evaluation system A "five to one" structure has been proposed to enhance TCM injection effectiveness， safety and adaptability on the whole， which are from the following aspects： mechanism research， clinical evidence validation， literature information mining， sustainable development of resources and industrialization operation.endprint

[Key words]traditional Chinese medicine injection；integral evaluation；major brands of Chinese medicine；synergistic innovation platform

《中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）》、《“健康中国2030”规划纲要》均指出中医药作为我国独特的卫生资源、经济资源与科技资源，在保障国民健康、促进经济发展中的重要作用。中药注射剂作为中药现代化的重要代表，将中药单方或复方有效成分提纯应用，突破了传统中药给药途径的限制，临床疗效肯定，一定程度上体现了中西医整合的独特优势，已成为中医药产业不可或缺的一部分。

1中药注射剂产业发展现状及存在问题

11市场分析

2015年我国中药注射剂国内市场规模达到87706亿元，但同比2014年仅增长约085%[1]，较前速度放缓。这与国家加强中成药监管，控制不合理用药等重大举措有关；也是促进产业结构调整升级，形成良性发展的必然，故对增长放缓的态势应理性对待，积极应对挑战。国际市场方面，康莱特注射剂在欧美国家进入临床试验研究，这是中药注射剂进入国际市场的前战，说明成熟的中药注射剂品牌也具有开拓国际市场的巨大潜力。同时注意到许多国外知名企业也纷纷投资中药领域，其雄厚资金、先进技术与管理经验对我国中成药制药企业造成冲击，迫使企业更加重视创新研发，加强自主知识产权保护，努力提升市场核心竞争力。

12产品分析

我国已上市中药注射剂134个，涉及批准文号923个，生产企业216家[2]，同一种类产品涉及多种剂型与规格，有多家企业共同生产，不乏有企业进行简单重复仿制，一味降低生产成本，质量难以保证。与其他中成药产业一样，中药注射剂产业也普遍存在着核心竞争力不足，质量参差不齐，以及管理不到位等实际问题，多年来国家政府部门管理粗放无序，研究机构低水平重复设计而无实据，生产企业功利性强、产品规划创意不足。在产业结构优化调整的大环境下，如何保证产品质量，并使其脱颖而出成为影响企业生存发展的重大问题。

13安全性问题

安全性问题一直是扼住中药注射剂咽喉的关键问题，甚至使多种中药注射剂大品种惨遭停用、限用。由于静脉给药作用迅速，中药成分作用机制不明，临床定位不准确，以及存在药物联用反应，使得中药注射剂不良反应临床较为多见。2015年国家药品不良反应监测年度报告显示，中药注射剂不良反应发生率占中药不良反应发生率的513%，达127万例次，分析认为可能合并用药加大了中药注射剂的临床风险[3]。因此对中药注射剂上市后不良反应的监测与评价提出更高要求，包括明确药物用药范围及联合用药特点[4]，进一步完善产品使用说明，降低用药风险。

总之，中药注射剂产业目前存在市场核心竞争力不足、研发生产水平不高、药品质量与安全性差等问题，在产业结构优化调整以及走向国际市场的驱动下，迫切需要对上市后中药注射剂进行整体再评价。通过中药注射剂上市后整体评价，提升药品质量，明晰安全性证据体，保证用药安全，提高疗效，突破低水平重复、创新研发不足的产业发展瓶颈，同时对中药注射剂进行二次开发，促进产品升级换代，提升市场竞争力。在当前形势下更要首先以中药注射剂大品种为培育与评价的主体，从基础研究、生产质量控制以及临床安全性、有效性、经济学及适应性评价等诸多方面，探索构建中药注射剂上市后整体评价的研究体系。

2中药注射剂大品种的培育

证据不清、难以保障安全性，成分不纯、有組分有化合物，疗效机制尚待深化研究是中药注射剂研究发展中面临的主要难题。而中药大品种作为具有良好应用基础与市场份额的原创优势产品[5]，经过多年临床应用的检验，在政府、研究者、企业等多方协作下最有实力也最有希望攻克这些难题，因此培育中药注射剂大品种是集中力量实现创新突破的重要途径。

首先，何为中药注射剂大品种？王永炎院士提出中药大品种应具备“三高四特、共识疗效”的特征：“三高”，即高技术含量、高知名度、高销售额；“四特”，即特效、特色、携带特别方便、服用特别方便；“共识疗效”，即中医西医、医生患者均认可的临床疗效[6]。除了临床价值、市场价值，中药注射剂大品种还更应强调科学价值。中药注射剂处于中西医或结合或冲突碰撞的尴尬境地，多种原因导致不良反应频发使其成为众矢之的，主要原因在于其成分及作用机制难以明确，因此笔者认为目前中药注射剂大品种还应纳入研究较深入、以单体或经典配伍小复方为主要成分的品种。

中药注射剂大品种具有良好的临床基础、市场基础和研究基础，具有显著确切的临床疗效、临床需求大；药物经济学证据较强、市场份额大；科技含量高、安全性较好。因此，培育中药注射剂大品种是当前形势下的必然选择。此外，在培育中药注射液大品种的同时有利于提升与完善原料筛选、生产工艺等相关质量标准，为其他类型中成药提供药物研究及评价方法示范。

那么，如何培育中药注射剂大品种？中药注射剂大品种培育首先应对相关疾病领域、产品特点，即对产品自身的临床价值进行针对性分析；同时开展市场分析，明确产品的竞争优势，制定差异化培育方案，可将重点置于危急重症及难以口服药物和尚无可靠理想治疗的现代难治病。在临床应用中不断开展高水平上市后再评价研究，包括明确作用特点与个性化临床定位，发现新适应症，完善产品信息，为政策指南制定提供科学依据，形成良性循环，从而使产品在同类品种中脱颖而出（图1）。

3中药注射剂上市后整体评价研究体系的构建思路与关键

中药注射剂与口服中成药大品种培育方式的不同在于，需要更高的技术支撑、质量标准与更及时有效的临床信息反馈，因此需要探索构建适合中药注射剂的上市后整体评价研究体系。笔者从以下3个层次提出构建思路。endprint

31评价方法的建立与优化

311监控、识别及评估上市后药品的不良反应信息是提高中药注射剂安全性的重要保证目前国内药品不良反应监测以自发报告为主，随意性较强，在信息准确性与时效性方面存在很大局限，难以评估不良反应发生风险。为弥补被动报告的不足，近几年逐渐完善了基于医院的中药注射剂临床安全性集中监测方法。随着医疗记录电子化的发展与大数据技术的提高，以基于大规模真实世界数据开展药品不良反应/不良事件主动监测也是正在不断探索的方向[7]。此外，尝试对药品不良反应的个体差异与药理作用机制进行整合分析，应用系统生物学方法研究药品不良反应[8]与有效成分[9]，也是提高不良反应研究效率，发掘药物作用机制的重要途径。

在监测、识别药品不良反应基础上，形成常态化的中成药上市后临床安全性评价研究模式，对提高中药注射剂安全性尤为重要。该评价模式可以包括：①通过自发报告、临床研究等方式收集风险信号；②通过病例分析、数据挖掘技术进行风险识别；③应用药物流行病学研究方法对该风险进行评估；④通过项目清单评估的方式对中成药目标品种进行风险分级，分别针对不同风险级别的品种采取相应风险管理措施，目的是使药品从高风险级别降到低风险级别；⑤对所采取的风险最小化措施效果进行后效评估，从而形成五步骤循环无端的常态化风险管理[10]。

312构建中药注射剂证据体是开展中药注射剂风险评价的基础与关键药品上市后风险再评价包含3个基本维度，即证据的产生、证据的整合解读及决策制定[11]。而目前中药注射剂在证据的产生与转化应用方面还存在很大不足。需要综合应用前瞻性大样本长期注册登记研究、真实世界临床大数据分析、文献系统评价与个案分析、诊疗指南与专家共识、药物经济学评价点线面体等整体构建中药注射剂证据体，为临床决策者、政策制定者提供可应用的直接依据。

313多学科协作是中药注射剂评价研究的必然要求中药注射剂整体评价涉及中药资源研究、化学成分筛选、提取纯化工艺设计、质量标准制定与监制、药物体内代谢作用机制研究、药物毒理研究、疗效与安全性临床研究、文献挖掘、市场追踪及卫生经济学等多方面，而在实际研究中确实存在学科间脱节现象，如不能根据临床研究与市场反馈，及时调整药品研制计划与产品说明，加强相关研究完善证据链条。因此需要多学科团队包括资源团队、工艺团队、标准化团队、生物化学团队、药理团队、临床研究团队、市场团队间开展有效协作，不同机构组织间做到有机联动。

32医研企协同创新联盟平台的搭建

建立医研企协同创新联盟平台有助于加强政府部门、医疗机构、科研机构及医药企业间的沟通联系，使中药注射剂从研发生产到市场准入，再到临床应用的实践与反馈，形成良性的生命周期；同时利于中药注射剂在医药、医疗、医保“三医联动”机制改革中找准定位。已建立的示范平台如中药注射剂产学研联盟（TCMIC），是以大学为依托，吸纳相关专业专家、知名医疗机构及制药企业，以研究、评价、规范、引导、建议为主要职责的产学研交流平台。另有企业国家重点实验室——“创新天然药物与中药注射剂国家重点实验室”，是在“一企一策”精准帮扶推进下的企业研发机构，增强了企业研发“话语权”，为传统产业向价值链高端攀升增加了动力。

33整体评价研究体系的形成

以多学科团队协作、完善提高中药注射剂研究评价方法为基础，以医研企协同创新联盟为平台，组建机制，最终形成“五位一体”的中药注射剂上市后整体评价研究体系。从机制规律基础研究、临床效果评价验证、文献信息积累挖掘、资源可持续性培育、市场和产业化操作5个方面对上市后中药注射剂进行综合评价与研究，共同提高中药注射剂的有效性、安全性、经济性及适用性（图2）。

下面以參附注射剂上市后再研发成功案例作为整体评价研究体系的说明与示范。参附注射剂上市后优先开展了大规模临床试验及不良反应监测，经过循证评价与文献整理

明确了参附注射剂治疗包括脓毒性休克、失血性休克、心衰等疾病的有效性与安全性临床证据。从满足患者需求与提高产品质量目的出发，需要进一步保障参附注射剂的安全性与稳定性，于是开展了参附注射剂品质控制与产业化关键技术应用项目，在国家火炬计划、国家973计划、国家自然科学基金重点项目等国家科技计划支持下，由大学牵头，联合研究院、医院、制药公司等医研企业，根据“品质制性用”的研究模式[12]，对参附注射剂从原材料品种筛选、药物有效物质基础研究、质量标准体系建设、提取与制剂工艺等临床和制药生产关键技术进行了从疗效到安全的多方面系统研究，并在品质控制方面实施全程自动化数字监控，为中药注射剂产业提供了范例，取得了明显的社会经济效益，荣获2013年度国家科学技术进步二等奖。

4总结

构建中药注射剂上市后整体评价研究体系是在临床再研究基础上进行的二次研发过程，对提高中药注射剂临床疗效，保障质量与安全，促进产业健康发展，推动科研成果转化应用都具有实际意义。希望从整体立足，遵循范式，形成体系，规范标准，为中药注射剂产业的良性发展找准着力点。

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[责任编辑张燕]endprint