老年结肠癌临床及病理相关因素回顾性分析

姜鹤宇 邹健 宓林 于晓峰

复旦大学附属华东医院消化科 上海市，200040

老年结肠癌临床及病理相关因素回顾性分析

姜鹤宇 邹健 宓林 于晓峰

复旦大学附属华东医院消化科 上海市，200040

目的分析比较不同病灶部位老年结肠癌的特点。方法回顾性分析2014年9月至2016年9月在复旦大学附属华东医院病理确诊且初发的老年结肠癌患者196例，分为左半结肠癌(LCC)组及右半结肠癌(RCC)组比较其病理特征、肿瘤标志物及免疫组化的差异，以及高度、低度微卫星不稳定(MSI-H、MSI-L)及微卫星稳定(MSS)结肠癌在老年患者中的特点，计数资料采取2检验或Fisher’s精确检验分析。结果RCC患者TNM II期、III期比例较LCC高（31.0%26.0%，49.0%41.7%）；低分化腺癌（13.0%7.3%）及黏液腺癌（19.0%4.2%）更多见，差异有统计学意义。在各项肿瘤标志物检测方法的比较中，检测联合检测CA199+CEA+CA125+CY211检出率最高（63.3%），差异有统计学意义。MSI-H结肠癌多见于RCC，女性患者更多，较MSI-L/MSS结肠癌低分化腺癌及黏液腺癌所占比例高，差异均有统计学意义。Ki-67水平与结肠癌的生物学行为无相关性。结论LCC和RCC在临床、病理特征及免疫组化等方面存在差异，老年结肠癌患者应制定更为个体化诊疗方案

老年；结肠癌；肿瘤标志物；Ki-67；微卫星不稳定

据统计，2015年我国结肠癌女性及男性发病率在恶性肿瘤发病中分别居于第4位及第5位，死亡率均为第5位，并有逐年增高趋势[1]。结肠癌好发于中老年人，发病高峰年龄为60～70岁左右[2]，上海市结肠癌平均发病年龄在66～70岁间[3]。然而，相对于中、青年结肠癌患者，老年患者身体素质、对治疗耐受程度及术后恢复情况都较差。本研究结合目前研究热点，就老年人结肠癌临床及病理相关因素进行回顾性分析，为今后结肠癌的诊治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年9月至2016年9月间在复旦大学附属华东医院内镜或术后病理确诊为结肠癌的老年患者（>65岁）资料，除外遗传性非息肉病性结直 肠 癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC）、复发结肠癌、其他结肠肿瘤及观察数据不全的患者，共纳入196例病例。以横结肠脾曲为界分LCC组及RCC组。

1.2 研究方法 通过查阅电子病历系统，回顾性分析LCC及RCC的年龄、性别、术前肿瘤指标（CEA、CA19-9、CA125、CY211）、病理分型、TNM分期和免疫组化结果（Ki-67、MLH1、MSH2、PMS2和MSH6）的差异。病理分型依据恶性程度及预后的差异分为高中分化腺癌（包括乳头状腺癌、高中分化管状腺癌、绒毛状腺癌）、低分化腺癌、黏液腺癌3类。TNM分期依据AJCC/UICC结肠癌第七版标准。Ki-67水平依据阳性染色细胞比例分为L（0～40%）、M（41-60%）和H（61-100%）组。微卫星不稳定评价方法：MLH1、MSH2、PMS2和MSH6蛋白均表达为MSS；缺失表达任1种蛋白为MSI-L；缺失表达2种及以上者为MSI-H。肿瘤标志物正常参考范围：CEA<5ng/m L，CA199<34U/m L，CA125<35U/m L，CY211<3.3 ng/m L。

1.3 统计学方法 采用Excel2011进行数据录入、STATA 14进行统计分析。计数资料采取2检验或Fisher's精确检验分析，<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 人群特点196例结肠癌患者中男性101例（51.5%），女性95例（48.5%），平均年龄74（65～87）岁。LCC患者96例（49.0%），平均年龄72（67～79）岁，其中男性50例，男：女比例1.13∶1。RCC患者100例（51.0%），平均年龄76（69～82）岁，其中男性50例，男：女比例1∶1。LCC组男性患者比例略高，两组性别比无统计学差异（2=0.1915，=0.662）。见表1。

2.2 临床病理特征RCC组较LCC组低分化腺癌（13.0%7.3%）及黏液腺癌（19.0%4.2%）比例更高（2=13.3954,=0.001）。各项肿瘤标志物水平在两组中无统计学差异（见表1）。RCC患者TNM II期及III期比例较LCC更高（31.0%26.0%，49.0%41.7%），两组临床分期情况无统计学差异（2=3.9402,=0.2680）。见表1。

表1 196例老年结肠癌患者临床病理资料[例数(%)]

2.3 肿瘤标志物在196例结肠癌患者中分别检测CEA、CA199、CA125及CY211阳性率依次为43.4%、25.5%、16.3%及23.0%，CEA检出率高于其他肿瘤标志物（<0.008）；联合检测CA199+CEA、CA199+CEA+ CA125、CA199+CEA+CY211、CA199+CEA+CA125+ CY211阳性率依次为48.5%、55.6%、59.2%、63.3%，CEA单项检测与联合检测肿瘤标志物的检出率有统计学差异（2=20.432,<0.05），CA199+CEA+CY211、CA199+CEA+CA125+CY211联合检测检出率高于单一检测CEA（<0.005），联合检测CA199+CEA+ CA125+CY211的检出率高于联合检测CA199+CEA（<0.005）。4种联合检测方法在LCC组与RCC组间无统计学差异（<0.05）。见表2、表3及表4。

表2 各肿瘤标志物单项检测结果分析[例数(%)]

表3 单一检测CEA与联合检测肿瘤标志物结果分析[例数(%)]

表4 左、右半结肠癌联合检测肿瘤标志物结果比较[例数(%)]

表5 MSI-H与MSI-L/MSS的病理类型及Ki-67水平比较

3 讨论

左半结肠起源于胚胎后肠，右半结肠起源于中肠，两者分化、发育成熟后，在形态学及生理生化等方面表现不同。RCC和LCC也存在诸多差异。Oleg[4]发现RCC和LCC有1 349个基因差异表达，部分还涉及了EGF、TGF、Wnt、Ras等信号通路。因此，有学者提出应将RCC及LCC视为不同的疾病进行诊治[5]。本研究显示，老年LCC患者病理分型多为中、高分化腺癌，而RCC患者中低分化腺癌、黏液腺癌较LCC比例更高（<0.05）。RCC较LCC临床分期更晚，主要体现在肿瘤浸润情况(T)及淋巴转移情况(N)[6,7]，本研究发现RCC组TNM II期、III期比例较LCC组高，与多项研究结果一致。但两组临床分期无统计学差异，可能由于样本量较少。

错配修复（mismatch repair,MMR）系统可以保证DNA复制时微卫星的稳定性；MMR系统失活使MMR蛋白缺失，错配碱基无法被修复，重复序列插入或缺失导致微卫星长度发生改变，即MSI现象的发生。根据MMR不稳定位点数或MMR蛋白缺失情况情况可将MSI分为MSI-H、MSI-L和MSS，MSI-H结肠癌的组织学特征有别于MSS/MSI-L，临床分期及预后较后者更好[8]。本研究发现，MSI组中女性患者比例更高，且RCC好发（<0.05）。另外，MSI-H组内低分化腺癌、黏液腺癌比例高于MSS/MSI-L组（<0.05）。本研究中11.2%的老年结肠癌患者存在MSI现象，MSI在全年龄层结肠癌患者中发生率10%～15%[8]，鉴于其治疗方案的特殊性且很大程度上决定预后，对于老年结肠癌患者MSI的检测不容忽视。

Ki-67是仅在增殖期的细胞中高表达的核抗原，表达水平与许多肿瘤细胞增殖能力成正比，如乳腺癌、胰腺癌[9,10]。本研究发现，RCC组及LCC两组间Ki-67水平无统计学差异，而各组内不同临床分期的结肠癌Ki-67水平亦无统计学差异。进一步分析MSI-H组及MSS/MSI-L组结肠癌的Ki-67水平，差异无统计学意义。多篇文献提示，Ki-67水平与结肠癌的生物学行为及预后无相关性[11,12]，本研究结果支持该观点。可见，在老年结肠癌患者中，Ki-67对其肿瘤发生部位、临床分期、MSI表达等方面的参考价值较低。

针对结肠癌的筛查及术后随访，临床上常联合使用多项肿瘤标志物，其中CEA、CA199、CY211、CA125等有较高的特异度、灵敏度，在临床及科研中广泛使用[13,14]。本研究中LCC组及RCC组患者的术前CEA、CA199、CY211及CA125各项水平无统计学差异；老年结肠癌中CEA的检出率高于其他肿瘤标志物（<0.008）。本组进一步将与大肠癌高度相关的CEA及CA199与其他肿瘤标志物组合，结果显示：老年结肠癌患者中，CEA+CA199+CA125+CY211及CEA+CA199+CY211的联合检出率高于单项检测CEA（<0.005）；CEA+CA199+CA125+CY211联合检出率高于CEA+CA199组合（<0.005），其余联合检测法的结果无统计学差异；LCC及RCC两组间联合检测结果无统计学差异。目前越来越多研究发现对于恶性肿瘤而言，肿瘤标志物的特异性、敏感性及检出率结果差强人意。有学者提出，部分低分化或未分化的恶性肿瘤其肿瘤标志物表达水平反而未见升高[15,16]，加之本研究纳入病例数较少，可能是与其他研究结论存在差异的原因。另外，尽管联合检测四项肿瘤标志物的检出率最高，但其卫生经济学效应有待进一步证实。

总之，在老年结肠癌患者中，RCC中低分化腺癌、黏液腺癌更多见，TNM分期II期、III期比例较LCC高，MSI主要出现于RCC中。Ki-67作为肿瘤细胞增殖能力的指标，与结肠癌的生物学行为无明显相关性。联合检测肿瘤标志物可提高检测率，但其临床适用性及经济学意义有待进一步考证。老年人群为结肠癌高发人群，随年龄增加结肠癌的发生部位出现“右移现象”[17]，而LCC和RCC在诸多方面存在差异，因此对于老年结肠癌的诊治，应结合人群特点，依据肿瘤的发病部位，制定更为个体化的诊治、评估及随访方案。

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Retrospective Analysisof Clinicaland Pathological Featuresof Colon Cancer in the Elderly

Jiang Heyu,Zou Jian,M iLing,Yu Xiaofeng*
DepartmentofGastroenterology,Huadong HospitalAffiliated to Fudan University,Shanghai,200040,P.R.China

Objective To analyze the characteristicsof left-sided and right-sided colon cancers in elderly patients.MethodsA retrospectiveanalysiswasmade to the clinicaldataof196 elderly patientsw ith colon cancer confirmed in Huadong Hospital;the 196 caseswere divided into 2 groups:RCC(right-sided colon cancer)group and LCC(left-sided colon cancer) group;a comparative study wasmade to the differentiations in pathology,biomarkers,immunohistochemistry between the 2 groupsand the characteristicsofmicrosatellite instability(MSI-L,MSI-H)andmicrosatellite stability(MSS)in colon cancer of the elderly patientswere studied;categoricalvariableswere examined by chi-square testor Fisher'sexact test.Results The proportion of stage IIand IIIin RCC groupwashigher than thatin LCC group(31.0%26.0%,49.0%41.7%),aswellas theproportion ofpoorly differentiated adenocarcinoma(13.0%7.3)and theproportion ofmucinousadenocarcinoma(19.0% vs 4.0%),the difference was of statistical significance;the combined detection of CA199+CEA+CA125+CY211 was of the highestdetection rate(63.3%),thedifferencewasofstatisticalsignificance;MSI-Hwascommonly seen in RCCpatients,more in female RCC patients,w ith a significantly higher incidence ofmucinousand poorly differentiated adenocarcinoma than MSIL/MSSones;the levelof Ki-67 had no relevancew ith thebiologicalbehaviorof colon cancer.Conclusions RCC and LCC are significantly differentin clinical,pathologicaland immunohistochem icalaspects;more individual therapeutic projectshould be made forelderly patientsw ith colon cancer.

elderly;colon cancer;biomarker;Ki-67;microsatellite instability(MSI)

2016-12-16）

（本文编辑：陈培莲）

1.上海市卫生计生系统重要薄弱学科建设-老年医学（2015ZB0501）；2.上海市老年医学临床重点实验室（13dz2260700）通信作者：于晓峰，yuxiaofeng252@163.com

*Corresponding author:Yu Xiaofeng E-mail:yuxiaofeng252@163.com