对精准医学与老年肿瘤患者治疗的若干思考

蔡端

复旦大学附属华山医院外科 上海，200040

对精准医学与老年肿瘤患者治疗的若干思考

蔡端

复旦大学附属华山医院外科 上海，200040

蔡端 教授

WHO调查显示“老龄化、肿瘤和环境保护”是当前全球最受关注的公共卫生问题，与老年患者的生存密切相关[1、2]。

应对老年肿瘤的诊治模式正由经验医学、循证医学、转化医学推向精准医学。但是，对精准医学的具体概念及其在肿瘤防治中的价值仍存在不少争议[3-5]。

1 人口老龄化与肿瘤的临床流行病学研究

1.1 1956年联合国定义：以60岁及以上人口占总人口比例达到10%，或65岁及以上人口占总人口的比例达到7%作为国家和地区进入“老龄化社会”的标准。当65岁及以上人口占比超过14%时称为“老龄社会”。

按此标准，自上世纪末始人类快速迈入了老龄化社会[1]，到2050年老年人口的占比将上升到21%。美国国立研究所调查显示，年龄是肿瘤发生的首位危险因素，其次是环境因素。预计到2030年,美国70%的恶性肿瘤新病例将发生于老年人[1、2]。

1.2 我国老龄化进程的特点和严峻形势

按国际标准，我国1999年已全面进入老龄化社会。我国老年化呈现以下特点：

(1)进展迅速我国是目前世界上唯一的老年人口超过1亿的国家，我国老龄化速度快于世界老龄化速度;(2)发展不均衡 在经济发达的东部地区明显快于西部经济欠发达地区;农村的老龄化水平高于城镇;女性老年人口数量多于男性，多出的女性老年人口, 50%～70%都是80岁及以上年龄段的高龄女性人口；(3)老龄化超前于现代化呈现“未富先老”势态；(4)肿瘤在老年人中发生率高[2]。

“老年肿瘤外科学”是随着人口老龄化逐步形成发展的领域，对老年的界定和综合评估、老年肿瘤患者的防治原则和医疗模式都有了一些新的研究，特别在老年肿瘤的综合治疗和精准医疗方面研究尤多。

2 老年的界定、评估和老年肿瘤的特点

2.1 对老年人年龄的界定 对于“年龄”的认知有不同的理解或表示法：(1）时序年龄；(2）生物学年龄，取决于人体各脏器功能的综合状况；(3）心理年龄，可用心理学量表测试。

“老年”是一个不断更新的概念。我国秦汉时期的《礼记·曲礼上第一》记载有“七十曰老，而传”，意即：七十岁称“老”，该把经验和家业传给后辈。

2014年WHO对年龄分段为：0～17岁为未成年人，18～65岁为青年人，66～79岁为中年人，80～99岁为老年人，100岁及以上为长寿老人。该规定以人的时序年龄为主，而对生物学年龄（又称生理年龄）及心理学年龄仍然注意不够。因此不少学者提出，应该重新研究制定“老年综合评估”的标准和量化指标。

2.2 “老年肿瘤患者评估”对实施精准医疗的价值[6-7]

2.2.1 老年综合评估(comprehensivegeriatricassessment, CGA)

CGA是20世纪后期出现的跨学科诊断过程，已成为老年肿瘤外科实践中重要的量化评估指标，也为精准医疗提供有价值的依据[8-9]。CGA包括4个方面内容，详见表。

CGA体系不可能针对所有老年患者，一些专科评估方法可作为CGA的补充，以便对特殊问题进行更全面的评价。

对老年肿瘤患者外科治疗的研究结果显示，复杂手术并发症较中等手术或简单手术多，但在每种手术中，不同年龄（70～74岁、75～79岁、≥80岁）阶段患者的并发症发生率及住院时间延长的情况无统计学差异，可见时序年龄不是手术考虑的限制因素。

2.2.2 生理年龄评估对老年肿瘤患者精准医疗的价值

在老年肿瘤患者的临床处理中测试生理年龄、评估全身功能状况有时比了解时序年龄更重要。“生理年龄”代表个人的生命活力。若生理年龄小于时序年龄，说明活得很健康有活力，反之，生理年龄大于时序年龄，提示机体提前老化。导致生理年龄老化有4方面的原因：生活习惯、环境、遗传、医疗条件。生活习惯是最主要的原因，占50%。

生理年龄测试常根据测试项目的多少分为“六项法”或“九项法”。六项内容包括：(1)瞳孔大小;(2)大脑活跃程度;(3)眼角膜环;(4)皮肤弹性;(5)平衡能力;(6)仰卧起坐体能测试。

“九项法”则在上述基础上增加：(7)反应时间; (8)心脏功能;(9)肺功能。

2.2.3 老年肿瘤患者心理年龄测试在精准医疗中的价值心理年龄是指人的整体心理特征所表露的年龄特征。心理年龄与肿瘤发生及治疗似乎并不相关，但患者的心理特点及其对肿瘤的认知态度和治疗顺应性与疾病的疗效、转归和预后密切相关。

坦然面对、积极治疗属于正向心理，有利于获得良好预后。而放弃治疗、拒绝手术、拖延化疗和其他治疗，或恐惧怨愤、闷闷不乐甚至烦躁抑郁等属于负面心理，不利于肿瘤治疗康复。大多肿瘤患者对癌性疼痛有一定惧怕心理，常与上述不良心理反应互为因果，恶性循环。几乎所有老年肿瘤患者在心理上有一个共同点：要求无痛，研究老年肿瘤患者的心理特点和心理治疗也是精准治疗的重要环节。

2.2.4 人工智能的开发和应用前景 近年来，人工智能（AI）在医学上的应用受到高度关注，打造智慧医疗、助力医疗事业发展已成为自动化时代一大趋势。据报道AI助力诊断的正确率已与高资历医生相当，甚至有部分案例中AI还纠正了医生的误诊、误治[8-11]。

AI的另一应用是预测人类的寿命，有望用于疾病的预后判断[10,11]。

人工智能与一般计算机的最大不同，在于它运转的规则不是事先输入的程序，而是依托庞大的后台数据库，根据正在检测的患者情况，“思考”出针对每一个患者个体化的诊治结论，这在人工智能领域称为“深度学习”。将AI应用于临床有助于我们最大限度地整合已有的海量信息，提高临床工作的运转效率，寻求精准化的诊治方案，也就是尽快实现“精准医疗”。

3 精准医学在老年肿瘤治疗中的价值

针对肿瘤的综合治疗历经经验医学、循证医学、转化医学逐步推进到了精准医学时代，尽管学术界对“精准医学”的观念仍有争论，但主流的意见持认可和支持的态度[3-5]。

3.1 精准医学的概念、特点与构建基础

3.1.1 精准医学的概念 精准医学是根据个人的基因、环境、生活方式的个体化差异用于预防、治疗疾病的新的医疗模式。

目前精准医学研究已在基础医学部门广泛开展，在临床上也有部分开展，但是至今，国内外尚少针对精准医学用于老年肿瘤外科的专门研究，大多数老年肿瘤案例散见于精准医学的相关论文中[8-10]。

3.1.2 精准医疗与个体化医疗 个体化医疗是精准医疗的基础，但不等同于精准医疗。个体化医疗是考虑患者的个体差异，因人而异，进行理想化的临床处置。精准医疗着眼于一组病患或人群，相对于个性化医疗针对个体病患的情况更为宽泛，更可行。两者有共同的内涵。有些医疗和研究机构将这两个概念放在一起，如杜克大学的“精准和个体化医疗中心”。

3.1.3 精准医疗与综合治疗 目前临床对肿瘤的综合治疗方案主要包括4个方面的组合：（1）针对抑制肿瘤生长转移的治疗；（2）针对提高宿主抗病能力的支持治疗；（3）针对减轻症状的治疗（对症治疗）；（4）心理治疗。其中，针对抑制肿瘤生长转移的治疗已由单纯考虑对肿瘤细胞的“杀灭”（包括：手术、化疗、物理治疗、生物治疗和中医药治疗）拓展到“消灭与改造并举”[11-12]。精准医疗是在此基础上引入针对个人基因、环境、生活方式的个体化差异的概念，使综合治疗的概念更趋深化。

3.2 精准医学的特点 奥巴马的咨文中，为精准医疗计划罗列了4个要素：精确、准时、共享、个体化。“精确”指的是“合适的患者，合适的时间，合适的治疗”，而合适的治疗是指对患者进行基因测序，使医生知道所用的某种新的抗病药物对哪些人会有疗效，而对哪些人会有不良反应。一般认为，精准医学具有5大特点，即：群体性(大数据)、综合性(基因与环境、社会）、预示性（将保障健康前移）、靶向性（基因检测针对性强）和个体性（更精确的个体化防治）。

3.2.3 发展和实施精准医学应抓好四个环节 第一、要抓好生物样本库和数据库的建设。第二、有了样本库和数据库之后，要进行以基因组学为代表的组学测量，获得巨量的新数据。第三、通过对这些数据的分析，获得大量跟疾病相关的分子诊断信息，也为药物设计提供全新的分子靶标，形成新兴的分子诊断和分子药物。第四、实施依托于精准评估，精准医疗理念的个性化治疗。上述四个环节的实施，不仅需要大量人力、物力和财力，还需要时间和临床积累，精准医学在临床上应用还有许多困难。

3.4 关于精准医学的争论2016年9月，两篇分别发表在《自然》杂志和《新英格兰医学》杂志上的文章几乎同时向精准医疗“开火”[3-4]，认为投入数千万美元的NCI-MATCH计划，并没有达到预期的效果，临床收益微乎其微。随后引来更多的来自科学界的反驳与澄清。

这场争论第一次让人们清晰地认识到，不管既往的数据有没有被客观地解读，精准医学在理想和现实之间，都需要坚实的大数据支撑。目前的数据还不够充实，还需要更多的证据来证明或证伪。也使我们临床医生进一步了解，将精准医学应用于临床，用于对老年肿瘤外科的诊治，还有相当长的路程要走！

4 小结

世界正快步进入老龄化社会，中国的老龄化形势十分严峻，须引起全社会关注；我国老年肿瘤患者数量高居世界首位，面对繁重的肿瘤防治任务，我们肩负的职责光荣而艰巨。精准医学（疗）是先进的下一代医疗模式，在推行过程中无论是对老年肿瘤患者的综合评估、AI医疗的研究，都还有许多工作要做！我们应结合中国特点，研究具有适合中国特色的精准医学对老年肿瘤的防治体系，我们任重而道远！

[1]姚鲁烽．《中国城市发展报告(2015)》出版[J]．地理学报，2016，71（11）：2061-2062．

[2]NCCN官网。NCCN临床实践指南：老年肿瘤（2016.V2）2016-08-31.

[3]Prasad V.Perspective:Theprecision-oncologyillusion[J].Nature ,2016,537(7619):S63.

[4]Tannock IF,Hickman JA.Limits to personalized cancermedicine [J].N Engl JMed,2016，375(13):1289-1294.

[5]Collins FS,Varmus H.A new initiative on precision medicine [J].N Engl JMed,2015,372(9):793-795.

[6]张立瑶，袁越，季红．老年肿瘤患者综合评估工具的应用现状[J]．护理学报，2016，23（16）：29-33．

[7]宋岳涛．老年综合评估[M]．北京：中国协和医科大学出版社，2012．

[8]李文磊,杨露绮.精准医疗时代的兴起[J].北京医学,2015，37（12）：1204-1205

[9]JamesH Suh,Adrienne Johnson,Lee A lbacker,.Comprehensivegenom ic profiling facilitatesImplementation of thenational comprehensive cancer network guidelines for lung Cancer biomarker testing and identifies patients who may benefit from enrollment inmechanism-driven clinical trials[J].Oncologist, 2016,21(6):684-691.

[10]王珊.AI可以帮人类更好地治愈疾病吗？中国新闻周刊2017,4 (24):801

[11]汤钊猷．院士抗癌新观点-消灭与改造并举[M]．上海：上海科学技术出版社，2015．

[12]汤钊猷．中国式抗癌-孙子兵法中的智慧[M]．上海：上海科学技术出版社，2013．

2017-06-28）

蔡端，复旦大学上海医学院外科学系主任；复旦大学附属华山医院外科教授、主任医师、博导；复旦大学器官移植研究所顾问；复旦大学公共卫生临床中心外科顾问、特聘教授。曾为美国匹兹堡大学医学中心Starzl移植外科访问学者。

蔡教授现任国家医学教育发展中心全国临床医学教育发展建设督导专家委员会常务委员、中国医师协会毕业后医学教育委员会委员、上海市住院医师规范化培训专家委员会外科组长兼事务中心特聘专家、上海市专科医师规范化培训特聘专家;是中西医结合学会上海外科专委会荣誉主任委员、中华医学会上海普外科学会前副主任委员、中国医师协会外科分会委员、中国中西医结合学会外科专委委员、上海CDC“肿瘤外科与多学科综合治疗委员会”顾问、国际胃肠病内外科医师协会会员、国家自然科学基金评审专家、上海市医疗事故鉴定委员会专家。

蔡教授担任《肝胆胰外科杂志》等多本杂志的副主编、常委或编委;承担国家自然科学基金等多项科研工作，获多项科研成果奖；发表论文、译著250余篇;主编专著4部;参编专著十余部。

（本文编辑：陈培莲）

蔡端，caiduan45@aliyun.com