小剂量布地奈德联合孟鲁司特治疗小儿支气管哮喘的效果及安全性分析

刘伟峰 赵春玲 田继红 魏晓妲(.禹州市中心医院 药学部 河南 许昌 46670； .小儿内科)

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小剂量布地奈德联合孟鲁司特治疗小儿支气管哮喘的效果及安全性分析

刘伟峰1赵春玲2田继红1魏晓妲1
(1.禹州市中心医院 药学部 河南 许昌 461670； 2.小儿内科)

目的 研究小剂量布地奈德联合孟鲁司特治疗小儿哮喘的效果及安全性。方法 选择禹州市中心医院2015年1月至2016年4月收治的轻、中度支气管哮喘患儿68例，随机数表法分为观察组(n=34)和对照组(n=34)，对照组给予布地奈德混悬液雾化吸入200 μg，1次/d(急性发作：吸入200 μg，2次/d)；观察组在对照组基础上增加孟鲁司特钠片：6岁以下4 mg/d，6～12岁5 mg/d，每晚顿服。在治疗期间两组患儿若有哮喘急性发作均联合特布他林雾化吸入缓解症状治疗：20 kg及以下儿童每次2.5 mg，3次/d；20 kg以上儿童每次给予5 mg，3次/d，持续天数视症状缓解情况而定。两组患儿疗程均为3个月，临床药师随访观察3个月，分析比较两组临床疗效、肺功能、血清总免疫球蛋白E(T-lgE)水平变化和不良反应发生率。结果 治疗后，观察组的总有效率为97.05%，高于对照组的70.58%，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组肺功能改善情况和T-lgE水平变化情况均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗过程中，观察组患儿急性发作人次少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患儿药物不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 小剂量布地奈德联合孟鲁司特可有效控制小儿哮喘的临床症状，促进肺功能的恢复，降低血清T-lgE水平和哮喘急性发作率，同时可减少药物不良反应发生率，提高用药安全性。

小儿；支气管哮喘；孟鲁司特；布地奈德；特布他林

支气管哮喘是一种表现反复发作性咳嗽、喘鸣和呼吸困难，并伴有气道高反应性的可逆性、梗阻性呼吸道疾病，其可在任何年龄发病，但多数始发于4～5岁以前[1]。20余年来我国儿童哮喘患病率呈明显上升趋势，新修订的儿童支气管哮喘防治指南[2]对小儿哮喘临床治疗起到了积极意义。指南推荐以吸入性糖皮质激素(ICS)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、短效β2受体激动剂(SABA)、长效β2受体激动剂(LABA)为基础不同联合用药方案和“缓解药物依据病情使用，抗炎药物长期控制应用”的治疗原则。考虑当前国内外对ICS长期应用仍不确定[3-4]，在小儿哮喘缓解治疗中，禹州市中心医院采用低于说明书和指南推荐剂量的布地奈德雾化吸入并联合孟鲁司特控制轻、中度小儿哮喘临床症状，分析观察治疗效果，旨在提高小儿用药的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择禹州市中心医院2015年1月至2016年4月收治的轻中度支气管哮喘患儿68例，诊断符合2016中华医学会儿科学会呼吸学组制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》的相关标准。排除：肝肾功能严重障碍、先天性心脏病、急性危重哮喘发作、近期有糖皮质激素、孟鲁司特使用史或过敏史患儿。其中：男37例，女31例；年龄为7个月～10岁，平均(5.61±4.75)；病程为3个月～7 a，平均(4.3±3.7)a。将68例患儿采用随机数表法分为观察组和对照组，各34例，两组患儿性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。此项研究经医院伦理委员会批准，所有患儿家属均签署知情同意书。

1.2 药品和仪器 吸入用布地奈德混悬液(规格：2 ml：1 mg，批号：318952)，AstraZeneca Pty Ltd生产；孟鲁司特钠片(规格：每片5 mg，批号：L037245)，Merck Sharp &Dohme Ltd生产；特布他林雾化液(规格：2 ml:5 mg，批号：BAUT，AstraZeneca AB生产。JuniorBOY SX 空气压缩式儿童雾化器(德国百瑞)；Master Screen肺功能仪，德国耶格公司生产；日立7080全自动生化分析仪(日本日立公司生产)。

1.3 治疗方法 对照组给予布地奈德混悬液雾化吸入200 μg，1次/d；观察组在对照组基础上增加孟鲁司特钠片：6岁以下4 mg/d，6～12岁5 mg/d，每晚顿服。两组患儿在起始发作期或控制治疗期间发作时均联合特布他林雾化吸入缓解症状治疗：20 kg及以下儿童每次2.5 mg，3次/d；20 kg以上儿童每次给予5 mg，3次/d，持续天数视病情而定。两组患儿均治疗3个月，然后对控制治疗效果进行评估。

1.4 观察指标 观察两组患儿日、夜间症状，治疗前后肺功能变化情况[5]，包括：用力肺活量(FVC)、用力呼气容积(FEV1)及第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)，监测两组患儿哮喘发作及使用特布他林人次数，治疗前后血清总免疫球蛋白E(T-lgE)水平的变化及两组患儿治疗过程中药物不良反应情况。

1.5 效果评定 采用儿童哮喘控制测试(Childhood Asthma Control Test，C-ACT)问卷并结合《指南》哮喘控制评估项目[2]，评估过去4周内哮喘控制水平，包括7个问题，前4项儿童回答，后3项家长回答，每题得分值总和即为测试得分。测试卷满分27分，未控制：评分≤19分，部分控制：评分20～22分，良好控制：评分23～25分，完全控制评分≥25分。总有效率=完全控制率+良好控制率+部分控制率。

2 结果

2.1 肺功能 治疗前，两组患儿肺功能比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，两组患者肺功能均高于同组治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后肺功能比较

2.2 效果评估 两组患儿治疗3个月后，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿治疗效果比较(n，%)

2.3 哮喘急性发作情况及治疗前后血清T-lgE水平 治疗期间观察组平均每月急性发作人次数及平均使用特布他林雾化吸入的天数分别为(2.07±0.28)人次、(2.86±0.89)d，优于对照组的(4.77±0.46)人次、(6.43±1.72)d，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗3个月后，两组T-lgE水平较治疗前显著降低，且观察组lgE降低程度优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗前后血清T-lgE水平变化比较

2.4 药物安全评价 两组患儿恶心反应各1例，皮疹：观察组1例、对照组2例，轻微声嘶：观察组2例、对照组3例，予以漱口及喝水后声音恢复，另外观察组1例服药初期有一过性头痛，未特殊处理，持续用药后症状消失。两组患儿药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

近年来，全球哮喘防治倡议(GINA)方案推荐、国内有关儿童哮喘的专家共识和防治指南，对提高我国儿童哮喘控制治疗强度和水平起到了重要作用[2-6]。小儿哮喘治疗中，鉴于当前国内外对ICS长期应用的不良反应仍不确定，特别是对儿童身高影响有不同研究结论[3-7]。本研究结果显示，观察组有效率为97.06%，高于对照组的70.59%，观察组在小儿哮喘肺功能改善和降低血清T-lgE水平作用方面优于对照组，不良反应率未上升。这说明采取低剂量布地奈德雾化吸入联合孟鲁司特治疗轻、中度小儿哮喘是安全、有效的治疗方案。

目前临床一致认为小儿哮喘与气道炎症反应有关，炎症反应越明显，病情越重，预后越差。T淋巴性细胞、嗜酸性粒细胞等气道炎性细胞分泌的白介素6(IL-6)、白三烯、肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎性递质是引发慢性气道炎症的重要物质；另外T-lgE是参与哮喘变态反应的主要抗体，其介导的变态反应炎症也是慢性气道炎症的因素之一[8]。为此治疗小儿哮喘的关键在于清除气道炎症反应，解除气流受限，促进肺功能恢复。

布地奈德是一种新型的肾上腺皮质激素，平喘有多重机制：一方面可抑制参与炎症反应的免疫细胞T或B淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞的活性和数量，干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；另一方面亦可抑制炎性细胞因子如白细胞介素(IL-1β)、TNF-α等的生成，减少炎性介质的合成与释放[9]。也有资料显示布地奈德与糖皮质受体有很高的结合力，经过雾化吸入支气管后，具有较好的亲脂质性，在肺部停留时间长，增强局部的抗炎作用，且还能够使气道局部T-lgE合成受到抑制、降低T-lgE[10-11]。

孟鲁司特是强效选择性白三烯D4(LTD4，cys-LT1)拮抗剂，为非激素类哮喘抗炎药，其阻断白三烯合成与释放，预防和抑制白三烯所致的气道通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润及支气管痉挛。国内研究报道小儿哮喘缓解期间单独服用孟鲁司特，患者T-lgE水平呈不同程度下降，可有效降低气道高反应性，改善临床呼吸困难、咳嗽症状[12]。孟鲁司特是当前可用于学龄前儿童哮喘的白三烯拮抗剂，文献资料显示，2岁以下儿童中服孟鲁司特耐受性好、不良反应少[13]。本研究中患儿服用3个月未发现明显不良反应，且用药依从性好。

综上，依据哮喘症状按需使用特布他林，并与低剂量布地奈德、孟鲁司特联合应用治疗小儿哮喘，一方面能很好地缓解和控制哮喘临床症状、改善肺功能，降低血清总T-lgE水平，另一方面降低ICS的使用剂量，可确保用药安全。但是鉴于研究中样本量小和随访时间短等因素的局限性，研究结果仍需进一步的大样本量循症医学验证。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.16.026

2017-02-26)