33例青少年特发性膜性肾病的临床病理分析

李 超，李 航，文煜冰，李佳宁，林伟锋，蔡建芳，段 琳，李 艳，李雪梅，李学旺

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1肾内科 2内科，北京 100730

33例青少年特发性膜性肾病的临床病理分析

李 超1，李 航1，文煜冰1，李佳宁2，林伟锋1，蔡建芳1，段 琳1，李 艳1，李雪梅1，李学旺1

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1肾内科2内科，北京 100730

目的 明确青少年特发性膜性肾病(IMN)的临床病理特点以及肾脏预后。方法 回顾性研究2012年6月至2014年12月肾活检病理诊断IMN的青少年患者(定义发病年龄在13～24岁)，排除膜性肾病继发病因，收集相关的临床、病理资料。随机选择同期年龄大于24岁的IMN患者33例作为对照组。结果 青少年IMN组33人，肾活检时年龄(20±3)岁，男/女比22/11；符合肾病综合征23例，收缩压(127±13)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压(77±9)mmHg，24小时尿蛋白中位数 5.14(3.39，9.31)g/d，血肌酐62(52，73)μmol/L，血清抗磷脂酶A2受体抗体阳性率54%。与对照组相比，高血压发生率和基线估算肾小球滤过率差异有统计学意义[15.2% 比 39.3%，χ2=4.889，P=0.03；125 ml/(min·1.73m2)比 100 ml/(min·1.73m2)，U=137.5，P<0.001]。膜性肾病分期：Ⅰ期1例、Ⅱ期21例、Ⅲ期及以上11例；免疫荧光肾小球IgG亚型阳性率分别为：IgG1 46.9%、IgG2 3.1%、IgG3 56.3%、IgG4 87.5%。与对照组相比，青少年组的肾间质纤维化和肾小动脉病变发生率更低(6.1% 比66.7%，χ2=26.19，P<0.001；15.2% 比 66.7%，χ2=18.11，P<0.001)。青少年组出院后失访3例，其余30例初始方案选择：小剂量泼尼松联合环孢素方案20例、泼尼松联合环磷酰胺7例、泼尼松+霉酚酸酯1例、泼尼松单药2例；中位随访时间18(12，24)个月，随访终点24小时尿蛋白中位数0.20(0.10，0.42)g/d，血肌酐69(56.8，81.3)μmol/L，估算肾小球滤过率(117.3±19.2)ml/(min·1.73m2)。完全缓解17例(56.7%)，部分缓解13例(43.4%)，完全缓解及部分缓解中位缓解时间分别为3个月和6个月，复发1例。30例随访患者中，完全缓解、部分缓解患者停用免疫抑制剂分别5、4例，其余21例维持治疗：环孢素18例、硫唑嘌呤2例、霉酚酸酯1例。结论 青少年IMN肾小球免疫荧光IgG亚型分布及血清抗磷脂酶A2受体抗体阳性率与对照组IMN相似；免疫抑制治疗对青少年IMN有效，小剂量环孢素作为IMN缓解后的维持性治疗有效且不增加肾毒性发生风险。

膜性肾小球肾炎；年龄；病理；临床

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人肾病综合征最常见的病理类型。传统观点认为，IMN好发于中老年人群，男性多见，如青少年患者活检诊断膜性肾病，应首先排除继发病因。近年研究显示，青少年IMN患者发病人数有增多趋势[1]，国内外对这一特定患者群的临床表现、病理特点以及治疗和肾脏预后的研究较少。本研究对北京协和医院住院诊断IMN的青少年患者进行回顾性分析，旨在明确这一特定人群的临床及肾脏病理特点。

对象和方法

对象及分组 选取2012年6月至2014年12月于北京协和医院住院接受肾脏穿刺活检、住院时年龄在13～24岁的患者，入选标准：肾脏病理免疫荧光染色可见沿肾小球毛细血管分布的IgG沉积；免疫荧光肾小球IgG亚型染色；光镜下肾小球数>10个；结合临床及病理诊断为膜性肾病，且通过结合临床表现及血清学检查除外狼疮肾炎V型、干燥综合征、乙型肝炎病毒相关性肾炎及不典型膜性肾病。最终入选青少年IMN患者共33例，同时随机选择同期年龄大于24岁的特发性膜性肾病患者33例作为对照组。

方法 收集入选患者行肾活检时的临床及实验室资料，包括：(1)基本资料：患者性别、肾活检时年龄；(2)肾脏相关指标：血清肌酐、24小时尿蛋白、血浆白蛋白(albumin，Alb)、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)(慢性肾脏病流行病学协作公式，年龄≤17岁则应用修正Schwartz公式计算)；(3)免疫指标：血清补体(C3、C4)、抗核抗体、抗双链脱氧核糖核酸抗体、抗可提取核抗原抗体；(4)感染指标：乙肝五项、丙肝抗体、人类免疫缺陷病毒抗体。

结局事件定义 随访总体截止日期为2016年6月30日。缓解标准：(1)完全缓解(complete remission，CR)：24小时尿蛋白定量<0.3 g/d；(2)部分缓解(partial remission，PR)：24小时尿蛋白定量≥0.3 g/d且较治疗前基线水平下降≥50%。不缓解：未达到以上两条标准。复发标准：整个随访过程，曾达到CR，后再次出现24小时尿蛋白定量≥1 g/d视为复发。

肾脏病理检查 肾脏活检组织部分于10%中性甲醛固定，在穿刺后1周内行HE、过碘酸六胺银、过碘酸雪夫染色、马松染色，并保留组织病理切片。每份病理资料观察至少8个切面；部分组织于穿刺当天行冰冻切片，直接免疫荧光法检测肾组织中IgG、IgM、IgA、C3、C4、Clq、 纤维蛋白原、Alb的沉积情况，间接免疫荧光法检测肾组织中乙型肝炎病毒表面抗原和乙型肝炎病毒核心抗原。荧光显微镜观察，半定量记录荧光强度，从阴性到最强计为0到4+，变化量为0.5+；免疫荧光法检测肾小球IgG亚型沉积：所有肾组织冰冻切片直接免疫荧光IgG阳性的病例进一步行直接免疫荧光法检测肾组织IgG亚型沉积情况。部分组织于2.5%～3%戊二醛固定，按电镜标本检查常规进行脱水、包埋、切片并染色，电子显微镜观察、摄片。

血清抗磷脂酶A2受体抗体检测 按抗磷脂酶A2受体(phospholipase A2 receptor，PLA2R)抗体IgG检测试剂盒[酶联免疫吸附法，欧蒙医学诊断(中国)有限公司]说明书对肾活检同期留取血清标本进行检测。抗PLA2R抗体阳性定义：滴度≥14 RU/ml。

统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行分析。计量资料中正态分布数据以均数±标准差表示，非正态分布数据以M(P25，P75)表示；计数资料以发生率(构成比)表示；计量资料中正态分布数据采用独立样本或配对t检验；非正态分布数据采用秩和检验，其中的配对样本秩和检验采用Wilcoxon带符号秩次检验；样本率的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料 青少年IMN组和对照组患者血清肌酐、估算肾小球滤过率及高血压发生率差异均有统计学意义(P均<0.05)。两组患者血清补体(C3、C4)、抗核抗体、抗双链脱氧核糖核酸抗体、抗可提取核抗原抗体以及感染指标差异均无统计学意义(P均>0.05)(表1)。

表 1 青少年和对照组IMN患者临床基线资料Table 1 Baseline clinical data of adolescent and control IMN groups

1 mmHg=0.133 kPa；IMN：特发性膜性肾病；Alb：白蛋白；24 hUP：24小时尿蛋白；SCr：血清肌酐；肾病综合征定义为：24 hUP>3.5 g/d且血浆白蛋白<30 g/L，可同时出现水肿和/或高脂血症

IMN：idiopathic membranous nephropathy；Alb：Albumin；24 hUP：24-hour urine protein；SCr：serum creatinine；nephrotic syndrome is defined by the presence of heavy proteinuria(protein excretion greater than 3.5 g/d)and hypoalbuminemia(serum albumin less than 30 g/L)，accompanied by edema and/or hyperlipidemia

抗PLA2R抗体水平 青少年IMN组33例中共检测24例(72%)肾活检时的血清抗PLA2R水平，其中阳性者13例(54%)。对照组33例中共检测28例(85%)肾活检时的血清抗PLA2R水平，其中阳性者19例(67.9%)，两组血清抗PLA2R阳性率经卡方检验，差异无统计学意义(χ2=1.023，P=0.31)。青少年IMN组和对照IMN患者血清抗PLA2R滴度分别为15.8(1.1，47.4)RU/ml和28.0(4.8，141.4)RU/ml，经秩和检验，两组血清抗PLA2R抗体滴度差异无统计学意义(Mann-WhitneyU=425.5，P=0.10)。经成组t检验或独立样本秩和检验，抗体阳性组和阴性组患者的血浆Alb、SCr及24hUP的差异均无统计学意义(P均>0.05)(表2)。青少年组和对照组抗PLA2R抗体滴度与24hUP或血浆Alb之间无相关性(青少年组：抗PLA2R抗体滴度与24hUP，Spearman相关系数=0.115，P=0.707，与血浆Alb，Spearman相关系数=-0.380，P=0.201；对照组：抗PLA2R抗体滴度与24hUP，Spearman相关系数=0.274，P=0.257，与血浆Alb，Spearman相关系数=-0.014，P=0.954)。

免疫荧光结果 青少年组及对照组IgG阳性人数均为33例(100%)，C3阳性分别为7例(21.2%)及15例(45.5%)，IgM阳性分别为3例(9.1%)及1例(3.0%)，IgA、C4、C1q、乙型肝炎病毒表面抗原和乙型肝炎病毒核心抗原两组均无阳性。进一步对青少年组和对照组患者肾小球免疫荧光IgG亚型进行分析显示，IgG各亚型阳性率、阳性强度两组差异均无统计学意义(P均>0.05)(表3)。

表 2 青少年及对照IMN患者按照抗PLA2R抗体阴性及阳性分组对血清Alb、24hUP及SCr比较Table 2 Comparisons of serum Alb，24hUP and SCr between anti-PLA2R negative and positive subgroups in adolescent and control IMN groups

PLA2R：磷脂酶A2受体

PLA2R：phospholipase A2 receptor

表 3 青少年组和对照组IMN患者肾小球免疫荧光IgG亚型分布Table 3 Comparison of glomerular IgG subclass distribution by immunofluorescence between adolescent and control IMN groups

a青少年组有1人IgG亚型的资料缺失，故统计时该组患者人数为32人

aBecause data of glomerular IgG subclass was missing in one case，the case number of the adolescent group was 32 for statistical analysis

光镜结果 肾脏病理光镜病变结果显示，青少年组患者肾小管萎缩、肾间质纤维化及肾小动脉病变发生率均显著低于对照组(P均<0.001)(表4)。

电镜结果 青少年组及对照组患者IMN电镜分期均以Ⅱ期为主，其差异无统计学意义(表5)。青少年组及对照组肾活检电镜组织均未发现系膜区及内皮下电子致密物沉积。

治疗及疗效评估 青少年组30例均在肾活检前/后启动免疫抑制治疗，其余3例单独应用非免疫治疗，但均在随访6个月内病情进展(24小时尿蛋白>3.5 g/d和/或血浆Alb<30 g/L)而启动免疫抑制治疗。初始治疗时间为6个月，具体用药剂量描述如下：(1)小剂量泼尼松：每日泼尼松起始剂量≤0.5 mg/kg体重；(2)每日环孢素起始剂量为3.5～5 mg/kg体重，分2次间隔12小时使用，根据环孢素血药浓度调整剂量；(3)每日环磷酰胺剂量1.5～2 mg/kg体重(多为100 mg/日)，累积量至200 mg/kg体重时停用；(4)霉酚酸酯起始剂量为1.0～1.5 g/日，分两次服用；(5)每日他克莫司起始剂量为0.05 mg/kg体重，分2次间隔12小时使用，根据他克莫司血药谷值浓度调整剂量；(6)每日雷公藤多苷起始剂量为1 mg/kg(最大剂量为60 mg/日)，分为3次使用。初始方案选择青少年组以小剂量泼尼松联合环孢素居多(66.7%)，而对照组以泼尼松联合环磷酰胺为主(51.5%)(表6)。30例随访患者中，CR、PR患者停用免疫抑制剂分别5、4例，其余21例维持治疗免疫抑制剂以环孢素为主(85.7%)(表7)。经配对样本秩和检验，随访终点eGFR与基线eGFR相比，差异无统计学意义(P=0.28)。对照组33例均在肾活检前/后接受免疫抑制治疗；初始方案选择见表6。33例随访患者中，CR、PR患者停用免疫抑制剂分别为9和0例，其余24例维持治疗免疫抑制剂以环孢素为主(58.3%)。经配对样本秩和检验，随访终点eGFR与基线eGFR相比，差异无统计学意义(P=0.05)(表7)。

表 4 青少年组和对照组IMN肾脏病理光镜病变比较[n(%)]Table 4 Comparison of renal lesions by light microscopy between adolescent and control IMN groups[n(%)]

a：肾小管萎缩和间质纤维化仅统计≥两处灶性病变；b：肾小动脉病变指肾小动脉玻璃样变和/或管壁增厚、管腔狭窄

a：only two or more focal lesions of tubular atrophy and interstitial fibrosis were included for statistical analysis；b：renal arteriolar lesion was defined by hyalinosis，thickening，and/or luminal stenosis

表 5 青少年组和对照组IMN患者肾活检IMN分期(n)Table 5 IMN stage classification by electron microscopy in adolescent and control IMN groups(n)

表 6 青少年组和对照组IMN患者初始治疗方案及随访结果Table 6 The initial therapy and follow-up data in adolescent and control IMN groups

CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：无缓解；a:对照组中其他初始治疗包括：小剂量泼尼松+他克莫司1例、雷公藤多苷2例；与对照组相比，bt=5.227，bP<0.001

CR：complete remission；PR：partial remission；NR：no remission；a：other regimen in control group included low-dose prednisone combined with tacrolimus(n=1)and tripterygium glycosides(n=2)；bt=5.227，bP<0.001 compared with control group

表 7 青少年和对照IMN组维持治疗药物选择(n)Table 7 Maintenance therapy in adolescent and control IMN groups(n)

讨 论

IMN是成人肾病综合征最常见的病理类型。有研究表明，在过去的10年中，IMN不仅在原发性肾小球疾病中所占比例明显升高，而且其发病年龄呈年轻化趋势[1]。有学者推测这可能与发展中国家工业化进程加速导致的生活方式改变以及环境污染问题日趋严重有关。Xu等[2]对中国多中心10年的肾活检病理类型回顾性研究显示，空气污染指数的上升，与IMN的发生风险增加相关。另有动物实验表明，暴露于空气细颗粒物可促进自身抗体及免疫复合物的产生[3]。暴露于环境中的污染物，还可能作为佐剂诱发足细胞新抗原表达或足细胞蛋白构象发生改变，进而导致自身免疫反应损伤足细胞。

本研究青少年IMN患者仍以男性多见，69.7%青少年IMN患者符合肾病综合征的诊断标准，其余表现为不同程度的蛋白尿。与对照组相比，青少年组患者基线时高血压发生率和血肌酐水平更低，但总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平两组差异无统计学意义。

血清抗PLA2R抗体阳性率，青少年IMN组和对照组分别为54%、65.5%。这与林伟锋等[4]对IMN总体人群血清抗PLA2R抗体敏感性60%的研究结果基本一致。印度学者研究显示，儿童IMN患者的抗PLA2R抗体滴度水平显著低于成人IMN患者，故认为应用成人IMN的抗体切值会低估儿童IMN的阳性率，但此研究仅纳入5例患者，证据质量不高[5]。本研究尚未发现这一特点。与从亚组分析看，无论是青少年IMN组还是对照组，抗PLA2R抗体阳性组患者的血浆Alb水平更低，24hUP水平更高，但统计分析显示抗PLA2R抗体滴度与24hUP或血浆Alb无相关性，这与国外相关研究结果[6 - 7]有所不同，可能与研究方法不同有关。对于个体而言，动态监测、分析治疗过程中抗PLA2R抗体滴度变化与24hUP及血浆Alb变化更有临床指导意义。

本研究根据光镜以及电镜复核确诊，以膜性肾病Ⅱ期为主(占63.6%)，低于北京大学第一医院Zhu等[1]研究结果(Ⅰ期和Ⅱ期占89.4%)。免疫荧光肾小球IgG亚型染色，IgG4阳性率最高(87.5%)，其次为IgG3和IgG1(分别为56.3%、46.9%)，与北京协和医院管音等[8]对171例IMN患者肾小球IgG亚型阳性分布情况相似(IgG1～IgG4阳性率分别为71.3%、2.3%、73.1%、91.8%)。本研究对照组肾小球IgG1阳性率明显低于既往研究，可能与本研究组早期膜性肾病所占比例相对较低有关。有研究表明，IMN病理分期从Ⅰ期至Ⅳ期，其肾小球IgG亚型存在从IgG1占优势向IgG4占优势的转换[9]。尽管如此，肾小球IgG亚型检测，尤其是IgG4的阳性与否，在鉴别青少年原发和继发性膜性肾病中仍具有价值。光镜表现上，青少年IMN组在肾间质及肾血管病变发生率均明显低于对照组，因已排除浆细胞病、药物/毒物、干燥综合征等导致间质损害的常见原因，这与两组固有的年龄差异有关，也可能与对照组高血压发生率高于青少年IMN组，合并存在高血压良性肾硬化有关。

本研究IMN诱导缓解方案，66.7%的青少年IMN患者采用小剂量泼尼松联合环孢素方案，仅23.3%患者使用足量泼尼松联合环磷酰胺方案；而对照组约50%的患者采用泼尼松联合环磷酰胺方案作为诱导缓解的初始治疗方案。两组患者治疗方案选择的差异与环磷酰胺潜在的生殖系统毒性，以及大剂量糖皮质激素抑制青少年生长发育的副作用影响治疗决策密切相关。从治疗反应看，90%的青少年IMN患者在诱导缓解治疗6个月时达到CR或PR，且随访终点时患者肾功能稳定，较基线值差异无统计学意义，表明小剂量糖皮质激素联合环孢素作为青少年IMN的诱导缓解一线方案是安全有效的。与对照组相比，青少年组治疗后CR率低于对照组，可能与青少年组环磷酰胺方案使用率低、环孢素使用剂量不同、对照组使用雷公藤多苷作为维持性治疗等混杂因素有关，因此尚不能得出青少年IMN组免疫抑制治疗疗效劣于对照组的结论。

维持治疗方案，无论CR还是PR组，环孢素均为选择最多的药物。由于目前对于IMN病情缓解后是否需要维持治疗以及维持治疗的疗程，国内外研究和指南尚无定论及推荐，因此本研究结果仅代表北京协和医院对IMN的维持治疗理念。本研究从另一个侧面[10]再次显示，无论是成人抑或青少年患者，小剂量环孢素作为IMN缓解后的维持性治疗药物，疗程在2年内未观察到明显的肾毒性副作用。

本研究存在以下局限性：研究类型为回顾性，入组患者人数相对较少，单中心研究，部分患者基线血清抗PLA2R抗体资料缺失，且未常规监测入组患者治疗后的血清抗PLA2R抗体滴度变化。有待于日后增加样本量，进行前瞻性多中心研究。

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Clinicopathological Features of Idiopathic Membranous Nephropathy in 33 Adolescents

LI Chao1，LI Hang1，WEN Yubing1，LI Jianing2，LIN Weifeng1，CAI Jianfang1，DUAN Lin1，LI Yan1，LI Xuemei1，LI Xuewang1

1Department of Nephrology，2Department of Internal Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

LI Hang Tel：010- 69155058，E-mail：lihang9@hotmail.com

Objective To investigate the clinicopathological features and prognosis of idiopathic membranous nephropathy(IMN)in adolescents.Methods This was a retrospective study on IMN patients hospitalized between June 2012 and December 2014，and a total of 33 IMN patients aged between 13 and 24 years old were enrolled in the study.Meanwhile，33 IMN patients aged more than 24 years old were selected randomly as control group during the same period.Diagnosis was confirmed by renal biopsy，and the secondary causes of membranous nephropathy were ruled out.Data collected from medical record and biopsy were analyzed.Results In the adolescent IMN group，the mean age at renal biopsy was(20±3)years old，and the male/female ratio was 22/11.Twenty-three cases presented as nephrotic syndrome.Systolic and diastolic pressures were(127±13)mmHg and(77±9)mmHg，respectively.The median 24-hour urine protein was 5.14(3.39，9.31)g/d，and the median serum creatinine was 62(52，73)μmol/L.The positive rate of serum anti-phospholipase A2 receptor in adolescent group was 54%.Compared with control group，the adolescent patients had lower incidence of hypertension and higher baseline estimated glomerular filtration rate level [15.2%vs.39.3%，χ2=4.889，P=0.03；125 ml/(min·1.73m2)vs.100 ml/(min·1.73m2)，U=137.5，P<0.001].According to IMN staging criteria in electron microscopy，adolescent patients were classified as one case in stage I，21 in stage Ⅱ，and 11 in stage Ⅲ or higher.The positive rates of IgG1，IgG2，IgG3 and IgG4 subclass staining in glomeruli were 46.9%，3.1%，56.3%，and 87.5%，respectively.Compared with control group，the adolescent patients had lower incidence of renal interstitial fibrosis and arteriolar lesions(6.1%vs.66.7%，χ2=26.19，P<0.001；15.2%vs.66.7%，χ2=18.11，P<0.001).Three patients lost to follow-up while others started steroid combined with cyclosporine A(n=20)，cyclophosphamide(n=7)，or mycophenolate(n=1)or solely(n=2).After a median follow-up of 18(12，24)months，the median proteinuria decreased to 0.20(0.10，0.42)g/d，whereas serum creatinine level remained stable [69(56.8，81.3)μmol/L].Seventeen patients(56.7%)achieved complete remission(CR)，and the remaining 13 patients(43.4%)achieved partial remission(PR).The median time of CR and PR were three and six months，respectively.Only one patient relapsed during the follow-up.Also，21 cases received maintenance therapy including cyclosporine A(n=18)，azathioprine(n=2)and mycophenolate(n=1).Conclusions The immunofluorescence IgG subclass in glomeruli and distribution of serum anti-phospholipase A2 receptor in adolescent IMN patients are similar to those in older IMN patients.IMN patients in adolescents responded well to immunosuppressive therapy.Cyclosporine A in low dose as maintenance therapy is effective after achieving remission，and will not increase risk of nephrotoxicity.

membranous glomerulonephritis；age；pathology；clinical

544-551

李 航 电话：010- 69155058，电子邮件：lihang9@hotmail.com

R692.3+1；R365

A

1000- 503X(2017)04- 0544- 08

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.04.014

2016- 12- 15)