中孕期母血清学三联筛查与四联筛查的效能对比

沙德顺 齐立民

（冠县人民医院检验科，山东 冠县 252500）

中孕期母血清学三联筛查与四联筛查的效能对比

沙德顺 齐立民

（冠县人民医院检验科，山东 冠县 252500）

目的研究中孕期母血清学三联筛查与四联筛查的效能对比。方法本院2016年7月至2017年1月初开展646例血清学孕中期产前筛查，评估孕妇可能怀唐氏综合征胎儿的风险值。利用筛查软件对比三联筛查与四联筛查阳性率及检出率的变化。结果四联筛查唐氏阳性率为4.3%，而三联筛查阳性率为7.1%。结论四联筛查能显著提高筛查效率。

孕中期产前筛查；三联筛查；四联筛查

唐氏综合征又称21-三体综合征，是最为常见的常染色体数量异常导致的出生缺陷。主要表现为生长发育迟缓，不同程度的智力低下和特殊面容等。唐氏综合征在活婴中的发病率为1/（600～800）[1]。我国是人口大国，孕妇人群基数大，每年出生的唐氏儿的数量和概率也大于欧美国家。经统计，自2001年以来，每年约有1600万个新生儿出生，其中唐氏儿出生20000～30000个，给家庭和社会带来了沉重的经济负担和精神负担。我国目前预防缺陷儿出生的方法主要是产前筛查和产前诊断。

产前筛查是利用孕妇外周血清中的标志物进行检测，国内目前的主流方法是孕中期血清学筛查。产前诊断是在妊娠期通过有创性诊断方法（绒毛取材术、羊膜腔穿刺术和经皮脐血管穿刺）获取胎儿来源细胞，进行染色体核型检测，发现并确诊。由于这种诊断方法存在流产等取材相关并发症，对于大规模人群，先采用筛查方法，发现高风险人群，进而采取有创性产前诊断。现在随着对孕期检查过程和内容的了解，如何提高筛查效率，减少不必要的有创性产前诊断，已成为在现有基础上进一步做好产前筛查和产前诊断工作的关键。

孕中期产前筛查检出率的高低，对预防出生唐氏儿至关重要。目前国内通用的血清学产前筛查是包括总AFP、HCG和uE3在内的孕中期联合筛查实验[1]。仅需血清标志物检测，容易操作，可方便所有孕妇参与检测，但是假阳性率较高，这就导致部分怀有正常胎儿的孕妇也去做有创性产前诊断。因此，需要寻找更准确且容易检测的唐氏综合征筛查标志物，提高筛查检出效率。

抑制素A是下丘脑-垂体-性腺轴调控系统的重要激素，是一种由α和β亚单位组成的异二聚体蛋白。在黄体期和孕早期主要由黄体分泌；在孕中期和孕晚期主要由胎盘分泌[2]。抑制素A分布在母体外周血和胎盘中，起到调节各种激素分泌、控制胎儿和胎盘生长的作用[3]。且在孕15～20周平均浓度变化小，比其他标志物相对独立，可用于唐氏儿筛查[4]。国内对抑制素A与胎儿唐氏综合征妊娠相关性的研究还很少，已有研究表明了孕中晚期孕妇血清抑制素A浓度与21-三体的相关性，证明21-三体胎儿妊娠母体中晚期血清中的浓度显著高于正常妊娠胎儿的孕妇血清浓度[5]。

母体血清中抑制素A水平的检测对实验室的检测条件要求不高，且取材简便，只需抽取孕中期孕妇少量外周血即可进行抑制素A的检测。

因此，开展血清抑制素A浓度与唐氏儿筛查的相关研究，确定抑制素A在我国正常孕妇孕中期各孕周的中位值，并将其应用到孕中期唐氏儿筛查以提高检出率降低假阳性率，具有很大的临床意义。

1 材料与方法

1.1 临床资料：选取2016年7月至2017年1月9日，在冠县人民医院进行中孕期血清学产前筛查的孕妇646例。

1.2 方法：①筛查方法：采用化学发光免疫分析技术，使用美国贝克曼库尔特 DXI800自动免疫分析系统及其配套的试剂检测AFP、hCG、uE3和Inhibin A浓度。②血清采集：孕妇填写知情同意书，记录并保存孕妇基本信息。抽取孕妇外周血3～5 mL，室温静置1～2 h后离心分离血清，剩余血清冷冻保存。③风险分析：仪器检测AFP、hCG、uE3和Inhibin A结果，结合孕妇的年龄、孕周、体质量、人种等相关信息，输入到腾程产前筛查软件，计算21-三体综合征、18-三体综合征、脊柱裂的风险值，得到测试结果后在产筛软件中进行正常的四联评估，然后再在软件中对同样的样本进行三联评估。以1/380作为21-三体综合征的临界值，高风险孕妇建议产前诊断或NIPT。④随访：对所有研究对象的妊娠结局进行随访并记录。⑤数据分析：选取我院产筛数据进行回顾性分析，比较中孕期血清学三联筛查与四联筛查的效能。

2 结 果

三联筛查与四联筛查项目对比：三联筛查：AFP+总βHCG+uE3；四联筛查：AFP+总βHCG+uE3+InhA。四联筛查出的高风险人数和唐氏阳性率明显低于三联筛查。见表1。

从目前数据统计来看，四联筛查唐氏阳性率要低于三联筛查，说明抑制素A结合AFP、fβ-hCG和uE3的唐氏四联筛查可明显提高中孕期唐氏综合征的检出率，在我市妊娠人群中有很大的临床价值。但由于缺少回访的数据，无法进一步探讨检出率情况。

表1 筛查阳性率对比

后续可探讨四联筛查唐氏阳性率虽低于三联筛查，是否四联筛查的假阳性率要低于三联筛查，而假阳性率的降低意味着进行侵入性诊断的孕妇数量减少了。因为羊膜腔穿刺比筛查价格昂贵，因而降低了成本。同时，假阳性率的降低还可以降低侵入性诊断可能造成的正常胎儿的流产率和由此给孕妇造成的精神创伤。

3 讨 论

国内目前常见的唐氏综合征的筛查方法主要有孕早期和孕中期的血清学筛查。孕早期筛查是于妊娠第11～13+6周进行，检测孕妇血清中的妊娠相关蛋白A（PAPP-A）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）并结合胎儿颈后透明层（nuchal translucency，NT）[5]。它包括了超声测量和血清标志物检测，在5%假阳性率时的唐氏综合征检出率为90%，但是很多正常胎儿的NT值也较大，且由于颈部透明带的观察是通过B超医师通过影像测量得到，故存在一定的主观性和可变性。只有获得相关认证如英国胎儿医学基金会（FMF）的医师才被认为有经验和能力获得准确和稳定的结果。而在医疗资源相对稀缺的中国，NT的培训监督和质量控制，面临巨大挑战，全面广泛推广的难度很大。

妊娠相关蛋白-A是一种糖蛋白，主要由胎盘组织的滋养层细胞分泌产生，由两个PAPP-A亚单位借助二硫键与两分子pro-MBP（嗜酸性主要碱性蛋白的前体）相连接形成一个异源四聚体复合物。在母体血清中PAPP-A全部以与pro-MBP形成复合物的形式存在。由于母体血清中pro-MBP的浓度超出PAPP-A的浓度达4～10倍，故测定PAPP-A的分析方法必须具有较高的PAPP-A特异性，否则对其浓度的检测会偏高[6-9]。

正常妊娠时，母体血清PAPP-A的浓度随孕周逐渐升高直到临产。20世纪90年代[10]首先报道怀有唐氏儿的妊娠母体血清PAPP-A浓度在孕早期比同孕期正常妊娠孕妇的浓度明显偏低。在孕中期，其浓度正常或仅有轻微下降[11]。因此，PAPP-A测定可作为孕早期筛查的血清标志物。

孕中期筛查是目前国内最通用的筛查方法，是于妊娠第15～20+6周进行主要有三联和四联筛查。三联筛查是检测孕妇血清中的甲胎蛋白AFP、人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、游离雌三醇uE3，并结合孕妇的孕周，操作简易。在5%假阳性率时的唐氏检出率为70%～78%，检出率低于孕早期筛查。因此，怎样提高孕中期筛查的检出率成为医学界关注的问题。

抑制素A是人胎盘合胞滋养层细胞产生的α、β异源二聚体蛋白质，只出现在孕期的母体血清中，而且唐氏胎儿妊娠孕妇的抑制素A的浓度高于正常胎儿妊娠的孕妇[12]。有研究表明，孕15～18周时，唐氏胎儿妊娠孕妇血清中抑制素A浓度是正常妊娠孕妇的2.24倍[13]。近年来对抑制素A添加到孕中期三联筛查的研究在国外已经非常活跃[13]。已有研究报道，在三联筛查的基础上加入抑制素A，唐氏儿的检出率可以从69%提高到76%，同时还可降低假阳性率。国内对抑制素A与妊娠相关性研究还比较少，已有研究对母体血清抑制素A浓度在21-三体综合征和正常胎儿早期妊娠中的浓度变化进行了初步调查研究，建立了各孕周孕妇血清抑制素A的中位参考值。

加拿大妇产协会（the Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada，SOGC）的临床操作指南建议：所有孕妇都可以在知情同意后进行产前筛查，无论年龄是否＞35岁。目前国内大多数医院仍然使用孕中期三联筛查唐氏综合征胎儿，只有少数几家医院开始使用加入抑制素A的四联筛查。因此，本研究致力于研究唐氏四联筛查对本地区人群的检出率。因本项研究中所包含的样本量较少，且没有后期核型鉴定的结果，还需继续进一步完善。

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Comparison of the Efficacy of Triple Screening and Quadruple Screening in Maternal Serum

SHA De-shun, QI Li-min
(Department of Laboratory, Guanxian People's Hospital, Guanxian 252500, China)

ObjectiveTo compare the efficacy of triple screening and quadruple screening for maternal serum during pregnancy.MethodsBetween July 2016 and early January 2017, 646 cases of prenatal serologic prenatal screening were performed to assess the risk of pregnant women who may have Down's syndrome. Screening software was used to compare the positive rate and detection rate of triple and quadruple screening.ResultsFour-screened Down's positive rate was 4.3%, while the triple positive rate of screening was 7.1%.ConclusionFour-screening can significantly improve screening efficiency.

Prenatal screening; Triple screening; Quadruple screening

R714.5

B

1671-8194（2017）22-0021-03