新疆维吾尔自治区喀什地区结核病耐药监测结果分析

刘年强 陈鹏 郭南 黄巧玲 赵珍

·论著·

新疆维吾尔自治区喀什地区结核病耐药监测结果分析

刘年强 陈鹏 郭南 黄巧玲 赵珍

目的 掌握新疆维吾尔自治区喀什地区结核病患者耐药情况，为制定耐药结核病防治策略提供基础数据支持。 方法 采取整群抽样方法收集新疆维吾尔自治区喀什地区8个县(市)2015年1月1日至12月31日期间新登记的涂阳患者1206例，其中经过菌种鉴定确定为结核分枝杆菌感染者共908例。采用比例法药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，分析908株菌株对利福平(RFP)、异烟肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)和卷曲霉素(Cm)的耐药率及耐药谱情况。结果 喀什地区结核分枝杆菌的总耐药率、单耐药率、多耐药率、耐多药率分别是21.48%(195/908)、15.42%(140/908)、3.52%(32/908)、3.30%(30/908)。总耐药率顺位前4位者分别为: INH(10.35%，94/908)、Sm(9.36%，85/908)、RFP(7.38%，67/908)和Ofx(3.19%，29/908)。对908株菌株进行上述8种药物的药敏试验，结果共有24种耐药谱组合，其中单耐药有8种组合，单耐Sm构成比最高为37.15%(52/140)，其次是单耐INH，占31.43%(44/140)；多耐药有7种组合,总多耐药组合构成比最高的是INH+Sm 53.13%(17/32)；耐多药有9种组合，前3位的组合是INH+RFP 40.00%(12/30)、INH+RFP+Sm 23.34%(7/30)、INH+RFP+Ofx 16.68%(5/30)。结论 新疆维吾尔自治区喀什地区结核病患者总体耐药水平较高，需进一步加强结核病防治工作，提高结核病患者诊断、治疗和管理质量，减少复治患者的产生。

分枝杆菌, 结核； 结核,抗多种药物性； 微生物敏感性试验； 结果与过程评价(卫生保健)

新疆维吾尔自治区喀什地区是新疆结核病疫情最高的地市，每年登记的肺结核患者例数占全疆总数的1/3以上，排名全疆第一，结核病防治工作形势严峻。耐药结核病是我国结核病防治工作面临的重大挑战之一，目前针对喀什地区的耐药现况相关研究较少，缺少科学严谨的调查，无法准确估计出喀什地区结核病总体耐药基线水平。为掌握喀什地区结核病的耐药现况，笔者在该地区开展了结核分枝杆菌耐药状况的调查研究，为今后耐药结核病防治工作提供依据和参考。

对象和方法

一、材料

本次调查按照2009年世界卫生组织推荐的《结核病耐药监测指南》[1]要求，采取整群抽样方法在喀什地区12个县(市)中通过随机数字表法抽取8个县(市)作为耐药监测点，分别是喀什市、疏附县、疏勒县、伽师县、泽普县、莎车县、叶城县和岳普湖县，收集2015年1月1日至12月31日确诊的涂阳患者1206例，经过痰分离培养和菌种鉴定，排除非结核分枝杆菌感染298例，最终纳入初、复治肺结核患者908例，获得结核分枝杆菌临床分离株908株。

二、方法

1.实验室方法：县级结核病实验室对所有纳入患者的痰标本进行分离培养，将所有培养阳性的临床分离株运送至地州级结核病实验室，进行8种药的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，获得药敏试验结果。药物包括4种一线抗结核药物：利福平(RFP)、异烟肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(Sm)；4种二线抗结核药物：卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)和卷曲霉素(Cm)。痰培养方法按照中国防痨协会基础专业委员会发布的《结核病诊断实验室检验规程》[2]的要求进行，采用碱处理简单法；药敏试验采用WHO推荐的1%比例法[1]。

2.调查指标： (1)初始耐药：从未服用过抗结核药物或治疗<1个月的患者出现耐药；(2)获得性耐药：曾接受过≥1个月抗结核药物治疗的患者出现耐药；(3)任一耐药：结核分枝杆菌对1种及1种以上抗结核药物耐药；(4)单耐药：结核分枝杆菌对1种抗结核药物耐药；(5)耐多药：结核分枝杆菌至少同时对INH、RFP耐药或除了对这2种药物耐药外还对2种以上抗结核药物耐药；(6)多耐药：结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外药敏试验证实对1种以上一线抗结核药物耐药(但不包括同时对INH和RFP耐药)[3]。

三、质量控制

调查开始前对所有参与调查的人员进行统一培训，明确各岗位的职责。对痰涂片定期进行盲法复检抽片；分离培养和药敏试验时使用标准菌株H37Rv作为平行对照；试验中使用的培养基、染色液均使用商品化成品，购自珠海贝索公司，使用前进行质控测试，以保证实验结果的可靠。

四、统计学分析

数据的整理采用Excel进行汇总，采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，耐药率的比较采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基本情况

在获得药敏试验结果的908例中，初治患者568例，复治患者340例，年龄最大者101岁，最小者13岁，平均年龄(55.48±17.75)岁；男性421例(46.37%)，女性487例(53.63%)。

二、初、复治患者耐药情况

在908株分离株中，耐药株有195株，总耐药率为21.48%(195/908)；其中初治患者耐药率为19.37%(110/568)，复治患者耐药率为25.00%(85/340)，复治患者高于初始患者的耐药率(χ2=4.00，P<0.05)。单耐药率15.42%(140/908)，耐多药率为3.30%(30/908)；其中初治患者耐多药率为2.11%(12/568)，复治患者耐多药率为5.29%(18/340)，复治患者高于初始患者的耐多药率(χ2=6.73，P<0.05)。见表1。

三、任一耐药顺位

908株分离株总耐药率顺位前4位者分别为：INH(10.35%，94/908)、Sm(9.36%，85/908)、RFP(7.38%，67/908)和Ofx(3.19%，29/908)；初治患者的耐药率顺位前4位者分别为INH(9.15%,52/568)、Sm(8.98%,51/568)、RFP(5.46%,31/568)和Ofx(2.46%,14/568)；复治患者的耐药率顺位前4位者分别为INH(12.35%,42/340)、RFP(10.59%，36/340)、Sm(10.00%,34/340)和Ofx(4.41%,15/340)。见表2。

表1 初治与复治涂阳肺结核患者的不同耐药类型分析

表2 不同任一耐药种类在初治与复治患者中的分布

四、耐药谱构成

对908例涂阳肺结核患者进行8种药物的药敏试验，结果共有24种耐药谱组合，其中单耐药有8种、多耐药有7种、耐多药有9种。见表3。

1.单耐药谱：单耐药的140株菌株中，单耐Sm的构成比例最高，为37.15%(52/140)，其次是单耐INH，占31.43%(44/140)，初治和复治患者中均无单耐EMB、Km、Am的患者，复治患者中没有单耐Cm的患者。

2.耐多药谱：耐多药的30株菌株中有9种组合，总耐多药顺位的前3位的组合是INH+RFP 40.00%(12/30)、INH+RFP+Sm 23.34%(7/30)、INH+RFP+Ofx 16.68%(5/30)。

3.多耐药谱:多耐药的32株菌株中有7种组合,总多耐药组合构成比最高的是INH+Sm 53.13%(17/32)。

讨 论

耐药结核病的防治工作已成为我国结核病防治工作的重点，喀什地区作为新疆结核病疫情最高的地区，本次调查结核分枝杆菌的总耐药率、初始耐药率、获得性耐药率、耐多药率分别为21.48%(195/908)、19.37%(110/568)、25.00%(85/340)和3.30%(30/908)，均低于全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年)的37.79%、35.16%、55.17%和8.32%的水平[4]，与新疆2010—2011年第五次结核病流行病学调查结果(34.9%、31.4%、50%和1.2%)相比[5]，除耐多药率稍高以外，初始耐药率和获得性耐药率也处在较低水平；低于曹英迪[6]报道的河南平顶山的结果(总耐药率为34.8%，初治耐药率为24.7%，获得性耐药率为58.9%，耐多药率为13.2%)和王春花等[7]报道的天津的结果(总耐药率26.1%，耐多药率6.6%)，初始耐药率略高于黄静静等[8]报道的结果(总耐药率为25.75%，初治耐药率为19%，获得性耐药率为57.45%，耐多药率为10.07%)。以上对比结果表明，喀什地区结核病的控制和患者的管理工作相对比较规范，取得了一定的防治效果，对遏制耐药结核病的产生起到了积极作用。复治患者的总耐药率、单耐药率、多耐药率、耐多药率均高于初治患者，表明复治涂阳患者的治疗管理是今后喀什地区结核病防控任务中的重点工作。

表3 不同耐药类型在初治与复治涂阳肺结核患者中的分布

本次调查结果显示，在完成检测的8种抗结核药物中，908株临床分离株总耐药率顺位前4位者分别是是：INH(10.35%)、Sm(9.36%)、RFP(7.38%)和Ofx(3.19%)，与2010—2011年全疆流行病学调查结果有差异。Sm耐药率在喀什地区初、复治涂阳患者的顺位分别是第2位和第3位；而全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年)结果显示，初、复治涂阳患者中均是耐Sm最高,这可能与新疆结核病治疗方案中早已停用Sm，而改由EMB代替有关，当然Sm在本次的调查结果中耐药顺位也是比较靠前的，多耐药组合中以INH+Sm组合所占比率较高；这与王春花等[7]天津的调查结果一致，耐多药组合中以INH+RFP组合占比也较高。以上表明INH和RFP在本地区耐药率较高，可能与目前治疗方案中这几种药使用频率较高有关，也可能与药物的不合理使用有关。耐药顺位第4位者是二线抗结核药物Ofx，提示喀什地区对该药物的使用可能较为普遍所造成；喀什地区属结核病疫情高发地区，根据本次调查结果，应进一步规范临床医生对抗生素的使用，特别是有抗结核效果的抗生素，应建立严格的规定并执行准用制度，降低药物发生耐药的几率。

尽管本次调查结果显示喀什地区耐药情况好于全国和全疆，以及国内部分地区的平均水平；但同样也表示喀什地区所面临的结核病负担仍然较重、现行免费政策覆盖面不足且可及性不够、现行防治服务体系不能满足新形势下防治工作的需要、防治经费不足等问题[9]。喀什地区结核病患者基数巨大，防治任务艰巨，耐药性的产生很大程度上是人为导致的，因此，做好普通结核病患者的治疗管理工作，提高患者的依从性，对减少耐药结核病意义重大。

[1] World Health Organization. Guidelines for surveillance of drug in tuberculosis. 4th ed.Geneva: World Health Organization,2009.

[2] 中国防痨协会基础专业委员会.结核病诊断实验室检验规程.北京:中国教育文化出版社,2006.

[3] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2015).中国防痨杂志，2015，37(5)：421-469.

[4] 中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008).北京:人民卫生出版社,2010．

[5] 符俐萍.新疆维吾尔自治区第五次结核病流行病学抽样调查资料汇编.乌鲁木齐：新疆人民卫生出版社，2013:12.

[6] 曹英迪.河南省平顶山市1184株结核分枝杆菌耐药情况分析.中国防痨杂志, 2016,38(8):639-644.

[7] 王春花，巨韩芳，孙蕊，等.2015年天津地区结核病患者耐药情况分析.结核病与肺部健康杂志，2016，5 (4): 277-282.

[8] 黄静静，熊昌富，王春雷，等. 2013—2014年海南省初复治涂阳肺结核患者耐药监测结果分析. 中国防痨杂志, 2017,39(1): 95-99.

[9] 张慧，王黎霞.中国结核病防治工作的进展与展望.结核病与肺部健康杂志，2013，2(3)：141-142.

(本文编辑：王然 李敬文)

Analysis of drug-resistant tuberculosis monitoring data in Kashgar, Xinjiang Uyghur Autonomous Region

LIUNian-qiang*,CHENPeng,GUONan,HUANGQiao-ling,ZHAOZhen.

*TuberculosisandLeprosyPreventionandControlCenter,CenterforDiseaseControlandPreventionofXinjingUygurAutonomousRegion,Urumqi830002,China

Correspondingauthor:ZHAOZhen,Email: 262388758@qq.com

Objective To explore the prevalence of drug-resistant tuberculosis (TB) in Kashgar region, and provide basic data support for the development of drug-resistant TB control strategies. Methods Sputum of 1206 newly registered smear-positive pulmonary TB patients from eight counties in Kashgar region between January 1, 2015 and December 31, 2015 were cultured and subject to drug susceptibility test. A total of 908 clinical isolates were identified asMycobacteriumtuberculosis(MTB) and tested using proportion method for susceptibility to eight anti-tuberculosis drugs: rifampin (RFP), isoniazid (INH), ethylamine butanol (EMB), streptomycin (Sm), kanamycin (Km), amikacin (Am), ofloxacin (Ofx), and curly mycin (Cm). The drug-resistance rates and drug resistance spectrum were analyzed. Results The total drug-resistance rate, mono-resistance rate, poly-resistance rate and multi-drug resistance rate of MTB in Kashgar were 21.48% (195/908), 15.42% (140/908), 3.52% (32/908) and 3.30% (30/908), respectively. The most common drug resistant to MTB was INH (10.35%, 94/908), followed by Sm (9.36%, 85/908), RFP (7.38%, 67/908) and Ofx (3.19%, 29/908). Results of drug susceptibility test on 908 clinical MTB isolates revealed there were 24 patterns of drug resistance. Among them, there were 8 patterns of mono-resistance, and the proportion of resistance to Sm ratio was the highest, which was 37.15% (52/140), followed by INH (accounting for 31.43% (44/140)). There were 7 types of poly-resistance, and the proportion of INH+Sm resistance pattern was the hightest (53.13%, 17/32). There were 9 patterns of multi-drug resistance, and the highest proportion was the pattern of INH+RFP (40.00%, 12/30), followed by INH+RFP+Sm (23.34%, 7/30)and INH+RFP+Ofx (16.68%, 5/30). Conclusion The prevalence for drug-resistant TB was high in kashgar, prevention and treatment of TB should be enhanced, diagnosis, treatment and management of TB should be strengthened to decrease retreated TB patients.

Mycobacteriumtuberculosis; Tuberculosis, multidrug-resistant; Microbial sensitivity tests; Outcome and process assessment (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.09.018

830002 乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区疾病预防控制中心结核病麻风病预防控制中心(刘年强、陈鹏、赵珍)；新疆维吾尔自治区喀什地区结核病防治所(郭南、黄巧玲)

赵珍,Email：262388758@qq.com

2017-03-13)