血浆同型半胱氨酸与冠心病相关性研究进展

何冠军　李婷婷　周春阳

摘要：目前大量研究发现血浆同型半胱氨酸总浓度是加速动脉粥样硬化的独立危险因素，本文就同型半胱氨酸的代谢、血浆同型半胱氨酸升高的原因以及高同型半胱氨酸血癥损伤血管的机制作简要的回顾。

关键词：同型半胱氨酸；冠心病；危险因素

中图分类号：R541.4；R544.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）16-0021-03

近年来，血浆同型半胱氨酸（Homolysteine，Hcy）升高作为一种可能引起冠状动脉粥样硬化新的危险因子越来越受到关注。上世纪30年代，同型半胱氨酸被Vincentdu Vigneaud 发现，20世纪60年代末McCully 首次提出高同型半胱氨酸（Hyperhomocysteinemia，Hhcy）可导致血管病变于，70年代中期Wichen经过流行病学调查分析后首次提出Hhcy是心血管疾病的危险因素，自此以后，国内外许多研究结果表明：Hhcy很可能是冠心病的一个新的独立的危险因素[1-2]、致动脉硬化的因子[3]及强预报因子[4]。与此同时，国内外大量研究表明，血浆中Hcy水平与冠心病及其发病率、病死率、病变程度、危险性均有一定关系[5-6]，可作为临床诊疗中冠心病的诊断及监测指标。现就同型半胱氨酸的代谢、影响因素、致病机制及其与冠状动脉粥样硬化的关系、治疗等方面进行综述。

1同型半胱氨酸的代谢

同型半胱氨酸是蛋氨酸甲基化过程中产生的一种含巯基中间代谢产物。蛋氨酸是一种必需氨基酸，机体中蛋氨酸的来源主要有两种，一是来自膳食蛋白质，二是内源性蛋白质的分解。一个有趣的现象是蛋氨酸在动物蛋白中的含量比植物蛋白中高。同型半胱氨酸在机体中的代谢主要通过两个途径：甲基化途径和转硫途径 （Fig.1）[7]。通常大约细胞内一半的Hcy是通过转硫途径进行代谢，另一半则通过再甲基化途径形成蛋氨酸。甲基化途径又包括两种方式：一种是在被称为叶酸周期的代谢通路中，由5'-甲基四氢叶酸作为甲基供体，在蛋氨酸合成酶的催化下，并且由VitB12作为辅酶将甲基转移到Hcy上重新合成蛋氨酸和四氢叶酸；一种是以甲基甜菜碱作为甲基供体，由甜菜碱甲基转移酶催化使甲基不可逆地转移到Hcy上从而形成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。在转硫途径中，Hcy被分解及其代谢产物最终从尿中排出，此途径由胱硫醚β合成酶和胱硫醚酶催化，两者都需要VitB6作为辅助因子，因此，从理论上讲，B族维生素（叶酸，VitB6和VitB12）的缺乏将对血浆中Hcy的水平有显著影响[8]。

2高同型半胱氨酸血症形成的原因

研究报道，血浆Hcy水平随着年龄的增大而逐渐升高，然而假定的潜在机制还不清楚，推测可能是由于与摄入含VitB6食物的减少、肾功能的降低以及参与Hcy代谢的酶活性的下降有关，老年人20%～25%普遍有Hcy水平的升高[9]。先天性Hcy遗传代谢酶缺陷会导致血浆Hcy水平的升高以及高半胱氨酸尿症。幸运的是，这些遗传缺陷是比较少见的。而不耐热的遗传基因甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase， MTHFR）则更容易产生突变，导致血浆Hcy水平的升高。MTHFR 677位共有CC 、TT 和CT 三种基因型，分别代表了野生型、纯合突变型和杂合突变型，MTHFR基因C677T的突变引起酶的活性和耐热性大大降低，因而阻止了5'-甲基四氢叶酸的形成，而后者作为甲基供体在参与Hcy转硫途径生成蛋氨酸的过程中起着重要作用。这也是为什么TT基因型的个体容易引起叶酸缺乏的原因[10-11]。目前，大多数的研究热点聚焦在希望通过简单的补充维生素来治疗后天原因引起的高同型半胱氨酸血症，从而降低患动脉粥样硬化的风险。一些研究已经报道说体内相对缺乏叶酸、VitB6、VitB12与血浆Hcy水平升高明显相关，因为这些维生素是Hcy代谢所必需的。动脉粥样硬化的传统危险因素有可能也和Hcy的升高有关。随着年龄的增加。冠状动脉疾病的风险和Hcy水平上升，吸烟和高血压也与Hcy水平增加有关。那些经常吃动物产品的人群比吃素的人群患动脉粥样硬化的风险要高，因为动物蛋白比植物蛋白蛋氨酸的含量高两倍，并且日常饮食中的蔬菜和水果包含大量的叶酸、VitB6和VitB12，这就会导致西方工业化国家日常饮食中会摄入相对较高的Hcy，并且这也可以解释在这类人群中动脉粥样硬化的高发病率[12]。研究也表明男性Hcy水平比女性高，但绝经后这种差异就不那么明显了，也有可能解释性别在冠心病发病率上的区别[13]。全身性的疾病比如慢性肾功能不全、系统性红斑狼疮、肿瘤、甲状腺功能减退等已被证明和Hcy水平以及患动脉粥样硬化的风险相关。事实上，血浆Hcy的水平和肌酐水平相平行，即使在正常范围也是如此，这些关系是巧合还是因果目前还不清楚，但多数专家认为Hcy水平的升高可能是另外一个参与动脉粥样硬化发生的危险因素[14]。

3同型半胱氨酸的存在形式及测定

大多数的临床试验必须依赖血浆总Hcy的测量，包括还原性的Hcy，氧化型的胱氨酸以及高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式，在人体血浆中游离型占20%，蛋白结合体约占70%～80%，所有统称为总同型半胱氨酸。空腹状态下，血浆总Hcy的浓度的正常范围在5～15 μmol/L。和传统的免疫测定方法相比，新的液相色谱法对于Hcy测定更具有特异性，样品的收集必须有抗凝剂如乙二胺四乙酸（EDTA），同时必须在30 min内离心避免由于聚集的红细胞释放引起虚假的Hcy高水平。因此，血清Hcy的测定比血浆Hcy浓度的正常范围要高。

4同型半胱氨酸导致血管损伤的机制

高同型半胱氨酸血症导致动脉粥样硬化的具体机制目前还不清楚。然而，大量的证据认为血管内皮细胞损伤是其主要的原因。同型半胱氨酸具有内皮细胞毒性，它能导致胶原蛋白的产生，促进血栓的形成，并且使一氧化氮的合成受阻。体内堆积的Hcy可能导致机体对各种物质的高反应性，比如过剩的同型半胱氨酸-硫内酯可以使低密度脂蛋白（LDL）胆固醇分子聚集。随后血管巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白的聚集体，形成动脉粥样硬化早期斑块，同时泡沫细胞会释放同型半胱氨酸-硫内酯分子到内皮细胞的周围，这会导致氧自由基的形成，后者会损伤内皮细胞，从而促进血小板的聚集，导致血管平滑肌细胞的增值以及凝血级联反应的活化，这会导致纤维组织、粘液状基质的形成以及弹力组织的退化，最终形成斑块[15-18]。

5同型半胱氨酸与冠心病的关系

Hcy水平的升高和动脉粥样硬化的相关性是巧合和是因果关系，目前尚未明确。然而，几个大型的前瞻性研究显示出Hcy水平的升高能增加动脉粥样硬化的患病率。医师健康研究报道表明，对14916例男医生进行5年的前瞻性研究，在未知是否患冠心病的情况下，对其体内Hcy水平进行检查，发现高Hcy水平的患者心肌梗塞的发生率比那些Hcy水平只是轻度升高的患者增加了三倍。对英国联合工商协会的前瞻性研究表明，血浆Hcy的水平在最高四分位的人数其患心绞痛或心肌梗死的风险大约是最低四分位人数的三倍。此外，他们之间似乎有剂量依赖性反应，即血浆Hcy浓度每增加5 μmol/L，其发病风险增加33%。一篇发表在新英格兰医学杂志上的挪威人的研究也有类似报道，此前瞻性研究随访了587例经冠状动脉造影证实患冠心病平均4.6年的患者，其心脏病的死亡率随着血浆Hcy水平的增加都显著升高，然而，他们之间是因果关系或高Hcy只是冠状动脉的一个标记仍不清楚。然而，另一个英国关于5661名关于男性长达13年的研究发现中风的发病率和高Hcy水平相关。欧洲的集中行动项目的一个病例对照研究证明了Hcy水平和男女冠状动脉病变风险的连续性关系。由于高血压或者吸烟的存在放大了高Hcy的风险。上述大部分研究虽然是前瞻性的研究，但最初设计的目的不是研究Hcy问题的，而是回答其他问题的，此外，血浆Hcy的水平通常是在最初研究完成几年后才进行评估的，冻结和解冻的血清样品其效果的差异是不明确的，还有其他可能影响结果的混杂因素，在前瞻性研究中可能会考虑这些因素。在一个社区的冠状动脉硬化风险研究中发现，高Hcy不是冠状动脉疾病的独立危险因素。最近关于本课题的一个综述也提出高Hcy与冠心病的相关性值得进一步研究。目前，关于Hcy的几个前瞻性研究正在进行，直到这些研究完成后，关于Hcy与动脉粥样硬化的关系将被进一步阐明。

6高同型半胱氨酸血症的治疗

如果我们认为高Hcy会导致动脉粥样硬化，那么我们应该如何干预。毫无疑问，多吃水果和蔬菜，少吃动物性蛋白是有帮助的，总所周知富含叶酸和B族维生素的食物能降低Hcy水平，而动物蛋白蛋氨酸含量高，会使Hcy浓度升高。现有的数据已经表明，叶酸单独或联合使用维生素B12或B6会降低Hcy水平。护士健康研究报道表明，妇女摄入叶酸和VitB6含量最高四分位数与最低四分位数其患心肌梗死或致命性心血管疾病的相对危险度为0.55。此外，研究发现维生素E、维生素C以及大豆也能降低Hcy水平，可能与其对抗Hcy造成的氧化应力有关。此外，研究发现维生素E、维生素C以及大豆也能降低Hcy水平，可能与其对抗Hcy造成的氧化应力有关。而由于遗传原因导致Hcy代谢的关键酶失活则需从基因水平上进行治疗，能否从根本上解决遗传性高Hcy尚需进一步研究和探索。

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編辑/李桦