亚临床腹水对乙型肝炎肝硬化患者接受拉米夫定治疗预后的影响

赵 媛，曹耀章，房 荣，张建军

亚临床腹水对乙型肝炎肝硬化患者接受拉米夫定治疗预后的影响

赵 媛，曹耀章，房 荣，张建军

目的 评价亚临床腹水对经拉米夫定治疗的乙型肝炎肝硬化患者预后的影响。方法 选取本院215例经拉米夫定治疗的乙型肝炎肝硬化患者，按腹水程度分为无腹水组(A组)73例、亚临床腹水组(B组)57例和腹水组(C组)85例。比较各组抗病毒治疗效果，Kaplan-Meier曲线分析各组HBV DNA累积未检出率、HbeAg累积转阴率、肝癌累积发生率或累积生存率，Cox回归分析影响经拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化患者预后的因素。结果 治疗后186例患者未检出HBV DNA，C组HBV DNA累积未检出率显著低于A组(P=0.001)；56例(54.4%)患者HBeAg转阴，但三组HBeAg累积转阴率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1年后，B组INR、胆红素、Alb、CTP评分与A组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但与C组比较差异有统计学意义(P<0.05)。49例(22.8%)患者发展为肝癌，20例(9.3%)患者死亡，C组的肝癌累积发生率和累积生存率显著高于A组(P=0.013，P=0.014)和B组(P=0.006，P=0.048)，B组与A组比较差异无统计学意义(P>0.05)。Cox回归分析显示，INR、Alb、腹水与患者预后显著相关。结论 亚临床腹水对接受拉米夫定治疗的乙型肝炎肝硬化患者的长期预后影响较小。

肝硬化；亚临床腹水；拉米夫定；预后

0 引言

腹水是肝硬化最常见的并发症。肝硬化患者10年内腹水的发生率高达50%～70%[1]。肝硬化患者腹水与不良预后密切相关。欧洲肝病学会2010年发布的《肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征临床指南》中将腹水分为3级，其中1级指患者具有少量腹水，仅通过超声检查发现，无需治疗[2]。研究发现，亚临床腹水(1级腹水)肝硬化患者临床参数症状介于代偿期和失代偿期肝硬化之间，亚临床腹水与无腹水和腹水肝硬化患者累积生存率差异显著[3]。但对于接受抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化患者亚临床腹水是否影响其预后尚不清楚。因此，本文通过回顾性分析215例乙型肝炎肝硬化并接受抗病毒药物拉米夫定治疗的患者的临床资料，随访5年内患者治疗及预后情况，探讨亚临床腹水对接受拉米夫定治疗的乙型肝炎肝硬化患者长期预后的影响及其影响因素，为临床实践提供指导。

1 资料和方法

1.1 病例选择 2008年1月至2011年2月在我院住院的接受抗病毒药物拉米夫定治疗的乙型肝炎肝硬化患者215例，其中男113例，女102例，年龄18～62岁，平均年龄(55.2±16.3)岁。入选标准：所有乙型肝炎肝硬化患者诊断符合2000年西安全国病毒性肝炎会议修订的诊断标准[4]。排除有抗病毒治疗史的慢性乙型肝炎患者及肝癌患者，或非拉米夫定治疗的肝硬化患者，或伴随静脉曲张出血或其他恶性肿瘤患者。本研究获得本院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有符合纳入标准的乙型肝炎肝硬化患者按照腹水程度[2]分为3组：无腹水组(A组)73例，未服用利尿剂，体格检查和影像学检查未检出腹水；亚临床腹水组(B组)57例，未服用利尿剂，仅通过腹部超声或CT检查发现少量腹水；腹水组(C组)85例，临床检查发现具有中度或重度腹水(2级+3级)，所有患者均服用利尿剂。

采用回顾性研究方法，记录所有患者一般临床资料(性别、年龄、家族史、饮酒史、糖尿病史、高血压史、症状、体征等)、影像学检查(腹部超声或CT检查)和实验室检查(血常规、血生化、出凝血时间、肝功能、肝纤维化四项、病毒学检测、肾功能、血糖、血脂等)结果。根据Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分标准和终末期肝病模型(End-stage liver disease，MELD)[5]进行肝功能评估。用AST/ALT比(AAR)、AST/血小板比率指数(APRI)、CDS评分模型、FIB-4指数[6]评价肝纤维化。治疗1年后检查患者肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素、国际标准化比值(INR)、白蛋白(Alb)]、HBV DNA、HBeAg和CTP评分。所有患者随访直至患者发生终点事件或研究结束(研究截止日期2016年3月31日)，记录生存时间。终点事件定义为患者死亡或并发原发性肝癌。

2 结果

2.1 三组患者临床特征比较 三组患者临床特征见表1。三组患者HBeAg阳性率、血小板计数、INR、ALT、胆红素、Alb、CTP分级、MELD评分、肝纤维化指标(AAR、APRI、CDS、FIB-4)比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。A组INR、Alb、CTP分级、MELD评分、肝纤维化指标(AAR、FIB-4、CDS)与B组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；B组Alb、CTP分级、MELD评分、肝纤维化指标(CDS)与C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；A组HBeAg阳性率、血小板计数、INR、ALT、胆红素、Alb、CTP分级、MELD评分、肝纤维化指标(APRI、AAR、FIB-4、CDS)与C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 三组患者抗病毒治疗效果比较 入院治疗前，A组、B组和C组血清HBV DNA水平比较，差异无统计学意义(P=0.67)。186例患者(86.5%)在接受拉米夫定治疗1年后，血清中未检测到HBV DNA。患者治疗1、2、3、5年后，HBV DNA累积未检出率分别为33.0%、80.5%、85.6%、86.5%。C组HBV DNA累积未检出率低于A组(P=0.001)，其他各组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。

图1 三组患者HBV DNA累积未检出率Kaplan-Meiser曲线

经过抗病毒治疗后，103例患者HBeAg阳性，其中56例(54.4%)在抗病毒药物治疗过程中HBeAg转阴。患者1、2、3、5年HBeAg转阴累积发生率分别为25.3%、46.9%、59.8%、75.8%。三组HBeAg累积转阴率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。患者治疗1年后，B组INR、胆红素、Alb、CTP评分与A组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但与C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 三组患者肝癌累积发生率比较 研究中49例(22.8%)患者发展为肝癌，患者1、2、3、5年肝癌累积发生率分别为2.3%、7.4%、13.0%、22.8%，其中A组14例(19.2%)，B组8例(14.0%)，C组27例(31.8%)。C组肝癌累积发生率显著高于A组(P=0.013)和B组(P=0.006)，B组肝癌累积发生率与A组比较，差异无统计学意义(P=0.490)，见图2。

2.4 三组患者随访期间累积生存率比较 随访期间，三组共20例(9.3%)患者死亡，其中，A组3例(4.1%)，B组3例(5.3%)，C组14例(16.5%)。C组累积生存率显著低于A组(P=0.014)和B组(P=0.048)，A组与B组比较，差异无统计学意义(P=0.757)。见图3。

表1 三组患者相关临床及生化资料比较(例，%)

表2 三组患者抗病毒治疗1年后部分肝功能指标比较

图2 三组患者肝癌累积发生率Kaplan-Meiser曲线

图3 三组患者累积生存率Kaplan-Meiser曲线

2.5 Cox回归分析多种因素对生存预后的影响 Cox回归分析多因素对接受拉米夫定治疗的乙型肝炎肝硬化患者预后(合计死亡和HCC数)的影响，结果INR(HR=1.121；95%CI：1.121～1.24；P=0.001)，Alb(HR=0.910；95%CI：0.889～0.998；P=0.048)，腹水(HR=3.624；95%CI：1.531～8.241；P=0.002)是接受拉米夫定治疗的乙型肝炎肝硬化患者预后的独立因素。见表3。

表3 Cox回归分析多种因素与存活的关系

3 讨论

腹水是肝硬化的主要并发症之一，肝硬化后肝功能减退，引起门静脉高压，导致脾肿大，其对蛋白质和维生素的吸收受损，进而渗漏出的蛋白液形成腹水[7]。肝硬化患者的早期症状不明显，腹水的出现说明肝硬化患者已从肝硬化代偿期转换到失代偿期，严重影响肝硬化患者的预后。欧洲肝病学会在《肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征临床指南》[2]中根据肝腹水严重程度将腹水分为3级：1级指患者具有少量腹水，仅通过超声检查发现，无需治疗；2级为中量腹水，明显的中等对称的腹部膨隆，治疗主要是限制钠的摄入和应用利尿剂；3级为大量腹水，显著的腹部膨隆，治疗主要是腹腔穿刺放液，随后限制钠的摄入和应用利尿剂(顽固性腹水除外)。Zipprich等[3]研究发现，亚临床腹水与肝硬化患者预后密切相关，但其研究对象包括病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代谢性肝硬化等多种类型的肝硬化。HBV感染引起的乙型肝炎肝硬化患者通常会接受高效抗病毒治疗，这类患者经治疗后体内HBV DNA受到抑制，从而会在一定程度上抑制肝纤维化病理改变，降低肝癌或其他肝脏疾病的风险。因此，接受抗病毒治疗的HBV感染引起的乙型肝炎肝硬化亚临床腹水患者的预后可能不同。

研究表明，不同的抗病毒药物治疗对HBV相关肝硬化患者的疗效差异无统计学意义[8]，且与其他类型肝硬化相比，经抗病毒药物治疗的HBV感染引起的乙型肝炎肝硬化患者即使出现腹水也能够得到较好的预后[9-10]。因此，为了准确评价亚临床腹水对HBV相关肝硬化患者接受抗病毒药物拉米夫定治疗的长期预后的影响，本研究严格限定研究对象的抗病毒药物治疗类型和肝硬化类型，比较三组患者临床资料发现，B组纤维化指标AAR、CDS、FIB-4与C组差异无统计学意义，而与A组差异显著。B组与A组APRI差异不显著，这可能是由于在抗病毒治疗时，AST和ALT水平易随肝脏炎症的变化而变化，而AAR、CDS和FIB-4不易受影响，说明肝硬化亚临床腹水肝纤维化程度更接近肝腹水肝硬化患者，更有可能发展成肝腹水。这与Forestier等[11]的结果一致。

本研究发现，治疗后C组HBV DNA累积未检出率显著低于A组，与Yang等[12]报道的代偿期肝硬化患者HBV阴性率显著高于失代偿期肝硬化患者的结果一致。经抗病毒药物治疗后，患者体内HBV受到抑制，患者肝功能指标显著恢复。本研究发现，抗病毒治疗1年后，B组INR、胆红素、Alb、CTP评分与A组比较，差异无统计学意义，与C组差异显著。说明虽然亚临床腹水患者存在恶化成为症状性腹水的可能，加重肝硬化程度，但适当治疗可以充分改善预后，使患者病情接近代偿期肝硬化，提示在肝硬化进展过程中，在无腹水或者亚临床腹水阶段早期治疗，预防腹水的产生或者减轻腹水程度，对控制肝硬化进展具有重要意义。

本研究分析了接受拉米夫定治疗的乙型肝炎肝硬化患者的HCC累积发生率和生存率及与疾病预后的相关因素，结果发现，C组HCC累积发生率和生存率显著低于A组和B组，而A组与B组比较，差异无统计学意义。这与Zipprich等[3]的结果不同，可能与研究对象的选择有关。由于HCC是乙型肝炎肝硬化患者的不良预后，死亡率高。因此，研究疾病预后相关因素时，将HCC患者和死亡患者数合并，统计发现，INR、Alb和腹水均与患者生存预后相关。研究表明，肝性脑病和低蛋白血症是乙型肝炎肝硬化的风险因素[13]。在抗病毒治疗中，AST、ALT及胆红素水平升高是一个瞬态和常见现象，与之不同，低蛋白血症的原因是Alb合成减少，以及水钠潴留稀释细胞外Alb含量；而INR增加可能是因为关键因子的合成受损，尤其是凝血因子Ⅶ和Ⅴ[14-16]。这些参数是晚期肝硬化的替代指标，可作为影响患者预后的主要风险因素。

综上所述，虽然B组肝纤维化程度与C组相似，但经抗病毒治疗后，B组的预后与A组相当。亚临床腹水的存在不仅是肝病向失代偿期发展的标志，更是向临床腹水转化的拐点。本研究发现，亚临床腹水对HBV相关肝硬化患者接受抗病毒药物治疗预后的影响不大，接近A组。由此可见，亚临床腹水应尽早对症治疗，一旦发展成为症状性腹水，会严重降低肝硬化患者的预后。

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Effect of subclinical ascites on the prognosis of patients with hepatitis B cirrhosis treated with lamivudine

ZHAO Yuan,CAO Yao-zhang,FANG Rong,ZAHNG Jian-jun

(Department of Infectious Disease,the People′s Hospital of Yan′an City,Yan′an 716000,China)

Objective To investigate the influence of subclinical ascites on the prognosis of patients with hepatitis B cirrhosis treated with lamivudine.Methods Totally 215 cases with hepatitis B cirrhosis treated with lamivudine were divided into 3 groups:no-ascites group (group A,n=173),subclinical ascites group (group B,n=57) and ascites group (group C,n=85),according to the degree of ascites.Anti-viral efficacy was compared among different groups.HBV DNA cumulative undetectable rate,HBeAg cumulative seroclearance rate,hepatocellular carcinoma (HCC) cumulative incidence rate and survival rate were analyzed by Kaplan-Meier curve.Factors related to the prognosis of hepatitis B virus-related cirrhosis were analyzed by Cox regression model.Results After lamivudine treatment,no serum HBV DNA was detected in 186 cases,and the cumulative undetectable rate of HBV DNA in group C was lower than that of group A (P=0.001).There were 56 cases of HBeAgseroclearance.No significant difference was found in HBeAg cumulative seroclearance rate among the 3 groups (P>0.05).There were significant differences in INR,bilirubin,Alb and CTP scores between group B and group C (P<0.05) after treatment for 1 year,but the difference between group B and group A was not significant (P>0.05).There were 49 cases (22.8%) developed HCC,and 20 cases (9.3%) died during the follow-up period.The cumulative HCC incidence rate and survival rate in group C were higher than those of group A (P=0.013,P=0.014) and group B (P=0.006,P=0.048),respectively,but no significant difference was found between group A and group B (P>0.05).Cox regression analysis indicated that INR,Alb and ascites were associated with the prognosis of patients with hepatitis B cirrhosis treated with lamivudine.Conclusion Subclinical ascites has little effect on prognosis of patients with hepatitis B virus related cirrhosis who

lamivudine treatment.

Liver cirrhosis;Subclinical ascites;Lamivudine;Prognosis

2016-11-03

延安市人民医院感染科，延安 716000

10.14053/j.cnki.ppcr.201708016