注意力缺陷多动障碍患儿哌甲酯治疗期间心率变异性变化的临床研究

赵 娜，任凤龙，程海燕

注意力缺陷多动障碍患儿哌甲酯治疗期间心率变异性变化的临床研究

赵 娜1，任凤龙2，程海燕1

目的 探讨心率变异性(HRV)在注意力缺陷多动障碍(ADHD)患儿哌甲酯治疗期间的变化。方法 选取2014-2015年来我院就诊的ADHD患儿80例，其中完成连续12周哌甲酯治疗36例。采用ADHD诊断量表(父母版)和持续性操作测验(CPT)评定治疗前后患儿行为；检测患儿治疗前后HRV指标，包括心率、RR间期标准差(SDNN)、相邻RR间期差的均方根(RMMSD)、总频率(TP)、高频(HF)、低频(LF)、极低频(VLF)、交感-副交感神经功能平衡指数(LF/HF)。采用Pearson相关性分析ADHD患儿行为与HRV参数的关联性。结果 治疗前，心率、HF、LF/HF与注意缺陷分呈负相关(r=-0.278、-0.229、-0.251，P=0.012、0.035、0.008)；心率与量表总分呈负相关(r=-0.259，P=0.032)；VLF与CPT错误数呈负相关(r=-0.239，P=0.045)。治疗前后心率、RMSSD、HF比较差异有统计学意义(t=4.615、3.027、3.192，P=0.027、0.048、0.046)，治疗前后心率、RMSSD、TP、LF、HF呈正相关(r=0.395、0.564、0.352、0.342、0.332，P=0.021、0.008、0.025、0.035、0.031)。结论 HRV可作为ADHD治疗的心理生理标志物，用于辅助评价ADHD患儿的治疗效果。

注意力缺陷多动症；哌甲酯；心率变异性；自主神经系统

0 引言

注意力缺陷多动障碍(ADHD)是一种常见的在儿童期起病，以注意力涣散、多动和冲动为典型症状的行为障碍性神经精神类疾病。该病全球学龄期儿童及青少年患病率约为5.29%，我国约为4.25%～5.83%[1]。目前ADHD的诊断尚缺乏统一标准。在我国常用的诊断依据是美国精神病学会《精神障碍诊断和统计手册》和《中国精神障碍疾病分类与诊断标准》[2]。但这些诊断标准主要依据采集病史，观察和描述行为表现，缺乏客观评价指标，易受主观因素的影响。心率变异性(HRV)是一项通过时域和频域分析心跳间期的变化，反映自主神经功能活动的无创、稳定、准确、可重复且易行的心电监测客观指标，目前广泛应用于心血管和精神障碍等疾病的临床诊断[3]。本研究拟通过监测ADHD患儿在哌甲酯治疗前后HRV的变化，初步阐释自主神经系统与ADHD的关系，评估HRV是否可作为ADHD心理生理生物标志物应用于临床实践。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2014年2月至2015年12月在我院就诊的80例ADHD患儿，年龄6～12岁，平均(8.16±2.10)岁；男65例，女15例。入选标准：①符合DSM-Ⅳ中ADHD诊断标准[4]；②就诊前1个月内未使用过其他精神活性药物治疗和/或系统心理治疗者；③排除儿童精神分裂症、抑郁症、精神发育迟滞、孤独症及其他广泛性发育障碍的患儿；④排除合并明显躯体疾病或神经系统疾病者；⑤排除具有哌甲酯治疗禁忌证的患儿。本研究获得医院伦理委员会批准，所有受试者均由其监护人签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 采用盐酸哌甲酯(苏州第一制药有限公司，批号：国药准字H32023102，10 mg/片)开放治疗[5]。起始剂量为5 mg/d。根据父母和教师报告的治疗效应和不良反应，每周调整剂量，药物治疗持续12周。本研究中平均终末剂量为(17.23±8.93) mg/d，单位体重剂量为(0.48±0.20) mg/(kg·d)。

1.2.2 ADHD诊断量表 于治疗前后由监护人填写DSM的父母版ADHD诊断量表，以评估患儿症状[6]。该量表包括2个维度18个症状学条目，症状评估指标为注意缺陷分、多动冲动分、量表总分。得分越高表明ADHD症状越严重。医生对监护人解释量表条目从而保证其理解含义。

1.2.3 持续性操作测验(CPT) 于治疗前后采用电脑人机对话方式，提示持续性操作任务，运行美国E-prime软件呈现刺激(0～9单个呈现的阿位伯数字与7幅相似图片)。测验指标：反应时间、漏报数、错误数。

1.2.4 HRV检测 于治疗前后采用DMS(美国DM Software公司)心电分析仪采集信号，HRV分析软件分析HRV指标。HRV指标包括：心率、RR间期标准差(SDNN)、相邻RR间期差的均方根(RMMSD)、总频率(TP)、高频(HF)、低频(LF)、极低频(VLF)、交感-副交感神经功能平衡指数(LF/HF)。HRV相关指标的判断标准参照《中华心血管病杂志》编委会HRV对策专题组制定的“心率变异性检测临床应用的建议”[7]。

2 结果

2.1 一般临床资料 80例ADHD患儿，男65例，女15例，年龄(8.16±2.10)岁，体重(32.51±10.32) kg；ADHD诊断量表：注意缺陷分为17.78±4.53，多动冲动分为13.18±6.21，量表总分为30.96±10.32；CPT反应时间(912.21±194.04) ms，漏报数25.43±2.10，错误数32.32±1.32。其中，完成12周哌甲酯治疗的ADHD患儿36例。

2.2 HRV参数与ADHD诊断量表分数及CPT相关性分析 80例ADHD患儿HRV参数与ADHD诊断量表分数Pearson相关性分析表明，心率、HF、LF/HF与注意缺乏分呈负相关(P<0.05)；心率与量表总分呈负相关(P<0.05)。见表1。80例ADHD患儿HRV参数与CPT pearson相关性分析表明仅VLF与错误数呈负相关(P<0.05)，其他参数均不相关。见表2。

表1 ADHD患儿HRV参数与ADHD诊断量表分数相关系数

2.3 ADHD患儿哌甲酯治疗前后ADHD诊断量表分数及HRV参数变化 哌甲酯治疗的36例ADHD患儿治疗前后注意力缺陷分、多动冲动分及总分差异均有统计学意义(P<0.05)，说明哌甲酯治疗ADHD疗效较好；治疗前后心率、RMSSD、HF比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 ADHD患儿HRV参数与CPT相关系数

表3 ADHD患儿哌甲酯治疗前后ADHD诊断量表分数及HRV参数变化

Pearson相关性分析表明，ADHD患儿哌甲酯治疗前后心率、RMSSD、TP、LF、HF呈正相关(P<0.05)，见表4。

表4 ADHD患儿哌甲酯治疗前后HRV参数相关系数

3 讨论

ADHD诊断主要是通过病史采集、一般体格检查、心理评估及美国精神疾病诊断与手册的应用[8-9]。这些诊断方法受主观因素影响较大，易漏诊或误诊。因此，近年研究者尝试探索多种实验室检查方法定量诊断ADHD。虽然近年使用CPT诊断ADHD较普遍，但仍然缺乏ADHD生物标志物客观诊断ADHD。因此，开发新的ADHD诊断标志物具有重要意义。

HRV是通过逐次检测窦性心搏间心动周期的微小差异，分析评价自主神经系统活性和定量评估心脏交感神经与迷走神经张力及其平衡性的一种无创、稳定、准确且易行的检测方法[10]。目前，HRV广泛应用于心血管[11]和精神障碍等疾病的临床实践。研究表明，HRV下降可作为诊断焦虑症或抑郁症的临床指标之一[12]。近年研究发现，ADHD患者自主神经系统失调，且与是否使用治疗药物无关[13]。提示能反映自主神经功能的HRV可能作为ADHD生物标志物辅助诊断ADHD。本研究发现，治疗前，患儿心率、HF、LF/HF与注意缺陷分呈负相关，说明HRV能用于ADHD辅助诊断；对比ADHD患儿治疗前后HRV变化发现，患儿量表评分下降，患儿心率显著下降，RMSSD及HF显著增加，进一步验证HF与ADHD注意缺陷分负相关，且HRV用于辅助诊断ADHD是合适的。此外，研究表明，在注意力集中的情况下，自主神经的两个部分(交感神经和迷走神经)均处于兴奋状态，其效应对抗后达到平衡[14]。迷走神经系统兴奋性增高和(或)交感神经系统兴奋性减低时，HRV增高，反之则降低[15]。HRV中RMSSD反映迷走神经张力大小，HF反映迷走神经功能水平[16]。本研究结果显示，治疗后，RMSSD及HF显著增加，说明哌甲酯治疗可增加迷走神经张力及功能水平，减缓交感神经兴奋，有利于自主神经系统恢复平衡状态，改善ADHD自主神经系统失调。Malligurki等[17]研究表明，ADHD患儿心率、SDNN、RMSSD、PNN50、TP、HF低于健康对照儿童，说明ADHD患儿交感神经与迷走神经张力失衡。Reiner等[18]比较了未经哌甲酯治疗ADHD患儿、经哌甲酯治疗ADHD患儿和健康对照儿童的HRV，结果显示，两组ADHD患儿心率均高于健康对照儿童；三组HRV PNN50、RMSSD指标比较差异有统计学意义，且未经哌甲酯治疗ADHD患儿<经哌甲酯治疗ADHD患儿<健康对照儿童，提示未经治疗的ADHD患儿迷走神经张力显著下降，心率增加；哌甲酯治疗可改善交感神经兴奋，与本文结果一致。综上所述，ADHD患儿自主神经失调可能是ADHD致病机制之一，哌甲酯治疗可改善失调。用于评价自主神经系统功能的HRV可作为ADHD生物标志物用于临床实践。

本研究的不足之处：①本研究未设健康儿童对照。已有对比研究发现，ADHD患儿HRV多个参数显著下降，因此本研究未设健康儿童对照。②本研究完成12周哌甲酯治疗的患儿例数较少，可能会影响统计分析结果。今后需要进一步扩大样本量，提高统计精确性。③本研究仅检测哌甲酯治疗患儿HRV变化，未考虑其他ADHD治疗性药物对HRV的影响。后续研究需验证其他药物对HRV变化的影响。

总之，本研究发现，HRV参数与ADHD量表评分密切相关，哌甲酯治疗前后ADHD患儿心率下降，RMSSD及HF显著增加，提示自主神经系统可能是ADHD机制之一，哌甲酯治疗可改善失调。HRV可作为ADHD生物标志物用于临床辅助诊断ADHD。

[1] 常亚军,刘秀敏,闫仲凯.注意力缺陷多动障碍相关因素及抑肝散治疗效果的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2015,31(15):1480-1483.

[2] 孙秋,李廷玉.注意力缺陷多动障碍的诊断及治疗进展[J].儿科药学杂志,2016,22(6):49-52.

[3] Mackersie CL,Calderon-Moultrie N.Autonomic nervous system reactivity during speech repetition tasks:heart rate variability and skin conductance[J].Ear Hear,2016,37(Suppl 1):118S-125S.

[4] American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders[M].4th ed (DSM-IV).Washington DC:American Psychiatric Press,1994.

[5] 陈敏,李海梅,王玉凤,等.注意力缺陷多动障碍COMT基因多态性与哌甲酯疗效研究[J].中国神经精神疾病杂志,2014,40(12):731-735.

[6] 苏林雁,耿耀国,王洪,等.注意力缺陷多动障碍诊断量表父母版的中国城市儿童常模制定及其信度和效度的检验[J].中国实用儿科杂志,2006,21(11):833-836.

[7] 中华心血管病杂志编委会心率变异性对策专题组.心率变异性检测临床应用的建议[J].中华心血管病杂志,1998,26(4)：252-255.

[8] 韩晶晶,朱大倩,高鸿云.注意缺陷多动障碍[J].中国小儿急救医学,2015,22(8):584-586.

[9] 黄羚,王俊宏.儿童注意力缺陷多动障碍治疗进展[J].中国中医基础医学杂志,2015,21(7):909-912.

[10]蔡虹,王成,吴礼嘉,等.以神经系统症状首发的功能性心血管疾病24例临床分析[J].中国小儿急救医学,2016,23(2):127-130.

[11]李小雷,王忠,陈少泽,等.原发性高血压患者血清视黄醇结合蛋白4水平与心率变异性的关系[J].实用医学杂志,2015,31(15):2505-2507.

[12]Blase KL,van Dijke A,Cluitmans PJ,et al.Efficacy of HRV-biofeedback as additional treatment of depression and PTSD [J].Tijdschr Psychiatr,2016,58(4):292-300.

[13]Buchhorn R,Christian W.Ventricular arrhythmias in children with attention deficit disorder-a symptom of autonomic imbalance[J].Cardiol Young,2014,24(1):120-125.

[14]Rao M,Gershon MD.The bowel and beyond:the enteric nervous system in neurological disorders[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2016,13(9):517-528.

[15]Montaquila JM,Trachik BJ,Bedwell JS.Heart rate variability and vagal tone in schizophrenia:A review[J].J Psychiatr Res,2015,69:57-66.

[16]Sgoifo A,Carnevali L,Alfonso ML,et al.Autonomic dysfunction and heart rate variability in depression[J].Stress,2015,18(3):343-352.

[17]Rukmani MR,Seshadri SP,Thennarasu K,et al.Heart rate variability in children with attention-deficit/hyperactivity disorder:a pilot study[J].Ann Neurosci,2016,23(2):81-88.

[18]Buchhorn R,Conzelmann A,Willaschek C,et al.Heart rate variability and methylphenidate in children with ADHD[J].Atten Defic Hyperact Disord,2012,4(2):85-91.

Clinical study of heart rate variability changes in children with attention-deficit hyperactivity disorder children during methylphenidate treatment

ZHAO Na1，REN Feng-long2,CHENG Hai-yan1

(1.Department of Children′s Health Prevention,the Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine,Xianyang 712000,China;2.Yan′an University Xianyang Hospital,Xianyang 712000,China)

Objective To investigate the heart rate variability (HRV) changes during methylphenidate treatment in children with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD).Methods Totally 80 ADHD children treated in our hospital from 2014 to 2015 were enrolled,in which 36 ADHD children

methylphenidate treatment for 12 weeks.The behavior changes were evaluated by ADHD diagnostic scale (parent version) and continuous performance test (CPT) before and after treatment.HRV,including heart rate,the standard deviation of the normal-to-normal interval (SDNN),the square root of the mean squared difference of successive normal-to-normal intervals (RMSSD),total power (TP),high frequency (HF),low frequency (LF),very low frequency (VLF) and LF/HF were also detected before and after treatment.Pearson′s correlation was used to determine the correlation between ADHD clinical variables and HRV parameters.Results Negative correlation was found between the inattention score and heart rate,HF or LF/HF (r=-0.278,-0.229,-0.251;P=0.012,0.035,0.008).Negative correlation was observed between heart rate and total score (r=-0.259,P=0.032),and VLF and commission errors (r=-0.239,P=0.045).There were significant differences in heart rate,RMSSD and HF before and after treatment (t=4.615,3.027,3.192;P=0.027,0.048,0.046).Heart rate,RMSSD,TP,LF and HF had a positive correlation before and after treatment (r=0.395,0.564,0.352,0.342,0.332;P=0.021,0.008,0.025,0.035,0.031).Conclusion HRV can be used as psychophysiological markers to evaluate the efficacy of the treatment for ADHD.

Attention deficit hyperactivity disorder;Methylphenidate;Heart rate variability;Autonomic nervous system

2016-11-19

1.陕西中医药大学第二附属医院儿保科，陕西 咸阳 712000；2.延安大学咸阳医院，陕西 咸阳 712000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708012