质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂预防低剂量阿司匹林引起上消化道损伤的Meta分析

瞿 兵

质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂预防低剂量阿司匹林引起上消化道损伤的Meta分析

瞿 兵

目的 比较质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂对口服低剂量阿司匹林患者上消化道损伤的预防作用。方法 系统检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中国知网(CNKI)及万方数据库，检索时间至2016年10月31日。同时查阅相关文献的引文目录，纳入符合入选标准的临床研究。结果 最终纳入随机对照试验15篇。总样本量为2 093例，其中质子泵抑制剂组1 116例，H2受体拮抗剂组977例。总体结果显示，与H2受体拮抗剂相比，质子泵抑制剂能够减少低剂量阿司匹林引起的上消化道出血事件(RR 0.33，95%CI0.20～0.54，P<0.01)。质子泵抑制剂比H2受体拮抗剂更能降低口服低剂量阿司匹林患者的上消化道糜烂或溃疡的风险(RR 0.35，95%CI0.24～0.52，P<0.01)。结论 相比H2受体拮抗剂，质子泵抑制剂能更有效地预防低剂量阿司匹林导致的上消化道损伤。

质子泵抑制剂；H2受体拮抗剂；阿司匹林；消化道损伤；Meta分析

0 引言

阿司匹林是临床上使用最广泛的药物之一。尽管低剂量阿司匹林(LDA)在心血管疾病的一级和二级预防中效果显著[1]，但其长期使用可能会造成消化道损伤。流行病学资料显示，在长期口服LDA的患者中，消化道糜烂和溃疡的发生率分别为63%和11%，而消化道出血的发生率约为3%[2]。临床上绝大多数心血管疾病患者无法停用LDA，因此，积极探索有效的防治药物十分重要。目前，质子泵抑制剂(PPI)被推荐用于预防LDA导致的消化道损伤[3]。但PPI与氯吡格雷之间存在潜在的药物相互作用，且其长期应用的安全性也有待证实[4]。而H2受体拮抗剂(H2RA)相对便宜，不良反应较轻，因此也是一种可供选择的消化道黏膜保护剂。已有多项临床随机对照试验比较PPI和H2RA对长期口服LDA患者胃肠道损伤的预防作用，但其结论并不一致。因此，有必要采用Meta分析的方法综合各研究结果，为LDA相关上消化道损伤的预防策略提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 本Meta分析遵循PRISMA声明[5]，检索的数据库包括PubMed、The Cochrane Library、Embase、中国知网(CNKI)及万方数据库。英文检索词为：“proton pump inhibitor” or “PPI” or “omeprazole” or “pantoprazole” or “lansoprazole” or “rabeprazole” or “esomeprazol” or “ilaprazole”、“histamine-2 receptor antagonists” or “H2RA” or “cemetidine” or “famotidine” or “nizatidine” or “ranitidine” or “roxatidine”、“aspirin” or “LDA”。中文检索词为：“质子泵抑制剂”或“拉唑”、“H2受体拮抗剂”或“替丁”、“阿司匹林”。检索时间截至2016年10月31日。同时，查阅相关文献的引文目录，以避免漏检。

1.2 纳入与排除标准 纳入研究须满足以下要求：①比较PPI和H2RA两种药物对LDA相关上消化道损伤的预防作用的随机对照试验；②样本量不少于30例，观察时间不少于1个月；③提供了本研究所需的终点数据，即上消化道出血事件或糜烂、溃疡事件。排除比较PPI和H2RA对胃肠道损伤治疗效果的临床研究。

1.3 数据提取与质量评价 所需提取的基本资料包括研究作者、年份、样本量、干预措施、患者年龄和性别、联合应用的其他抗血小板药物、观察时间等，并记录各研究终点事件的发生情况。采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入研究进行质量评价[6]，包括随机序列产生、分配隐藏、对实施者和参与者实施盲法、对结局评价实施盲法、结局数据完整性和选择性报道等6个方面。

1.4 统计学分析 采用相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)作为本研究的效应量。纳入研究间的异质性评估采用χ2检验，P<0.1表明异质性存在。以I2值代表异质性大小。当I2<50%时，提示异质性不明显，采用固定效应模型合并效应量，否则采用随机效应模型。根据研究样本量(≥90或<90)、观察时间(≥6个月或<6个月)、是否联合使用氯吡格雷、发表语言(中文或英文)等因素对研究终点进行亚组分析，并通过单次排除一个研究的方式进行敏感性分析。发表偏倚通过漏斗图进行直观判断，并采用Egger检验定量分析。采用STATA 12.0软件进行统计学分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征 最初检索得到文献378篇，通过阅读题目或摘要后排除331篇。剩余47篇文献经过进一步阅读全文后排除32篇，最终纳入15项随机对照试验[7-21]。总样本量为2 093例，其中PPI组1 116例，H2RA组977例。患者的平均年龄范围为45～75岁，男性占69%。共7项随机试验联合使用了氯吡格雷抗血小板治疗。研究的观察时间为1～13个月(表1)。在研究质量方面，有8项报道了随机序列生成的方法，4项采用了分配隐藏和双盲设计，4项对结局评价者实施了盲法，5项结局数据报道完整。所有研究均未见明显的选择性报道情况。

表1 纳入研究基本信息

注：PPI：质子泵抑制剂；H2RA：H2受体拮抗剂；—：未报道数据

2.2 上消化道出血的Meta分析结果 有12项研究报道了口服LDA患者上消化道出血的发生情况，共计患者1 902例。上消化道出血在PPI组患者中的发生率为1.9%(19/1 022)，而在H2RA组患者中的发生率为5.5%(48/880)。各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.86)，故采用固定效应模型合并数据。Meta分析结果显示，与H2RA相比，PPI可明显减少口服LDA患者的上消化道出血事件(RR 0.33，95%CI0.20～0.54，P<0.01)。见图1。

2.3 上消化道糜烂、溃疡的Meta分析结果 有

12项研究提供了口服LDA患者上消化道糜烂、溃疡事件的数据，共计患者1 623例。PPI组患者上消化道糜烂、溃疡的发生率为3.6%(30/838)，而H2RA组患者的发生率为10.3%(81/785)。各研究间不存在异质性(I2=0%,P=0.76)，故采用固定效应模型进行数据合并。Meta分析结果表明，PPI相比H2RA可明显降低口服LDA患者的上消化道糜烂、溃疡风险(RR 0.35，95%CI0.24～0.52，P<0.01)。见图2。

2.4 亚组及敏感性分析 根据研究样本量、观察时间、是否联合应用氯吡格雷及发表语言对本研究的终点进行亚组分析，结果表明，在样本量较小的亚组中，PPI和H2RA在预防LDA导致的上消化道出血方面无明显差异(RR 0.25，95%CI0.05～1.16，P=0.08)。而在其他亚组中，PPI在预防上消化道损伤方面均优于H2RA(表2)。单次排除一个研究后，剩余研究的合并RR值未见明显变化，说明本Meta分析的结果相对稳定。

图1 上消化道出血风险的森林图

图2 上消化道糜烂、溃疡风险的森林图

2.5 发表偏倚 对上消化道出血风险进行发表偏倚检测，其漏斗图直观对称，Egger检验表明不存在发表偏倚(P=0.52)。而上消化道糜烂、溃疡风险的漏斗图不对称，Egger检验提示发表偏倚的存在(P=0.02)。

3 讨论

随着心血管疾病发病率的逐年升高，LDA的临床应用也相应增多，因此，选择合适的抗酸药物对预防LDA导致的上消化道损伤十分重要。本Meta分析通过汇总15项随机对照试验的数据，发现PPI比H2RA更能减少长期口服LDA患者的上消化道出血事件，且PPI能进一步降低口服LDA患者消化道糜烂、溃疡的发生风险。

LDA主要通过局部和全身作用引起消化道损伤[22]。在局部，LDA对胃肠道黏膜具有刺激作用，通过直接作用于黏膜磷脂层而破坏黏膜的疏水屏障；LDA在胃内降解使得白三烯等细胞毒性物质含量增多，进而刺激并损伤胃肠黏膜。在全身，LDA可抑制环氧化酶活性使黏膜前列腺素生成减少，黏液和碳酸氢盐分泌量降低，同时减少黏膜血流量，影响黏膜上皮细胞的自身修复。PPI可抑制胃壁细胞内H+-K+-ATP酶的活性，从而降低基础状态和各种刺激下的胃酸分泌。而H2RA虽可降低基础胃酸分泌，但对部分刺激(如二丁基环腺苷酸)引起的胃酸分泌并无抑制作用。此外，也有研究报道,PPI可以通过调节环氧化酶-2而增加胃内前列腺素含量[23]。因此，PPI较H2RA能更好地发挥抗酸和保护胃肠黏膜的效应，从而进一步降低LDA引起的消化道损伤的风险。

在本研究的小样本亚组中，我们并未观察到PPI在预防LDA引起的上消化道出血方面优于H2RA，这可能与小样本研究的统计学效能不足有关。此外，PPI对氯吡格雷抗血小板活性的抑制效应也是近年来关注的问题。但是，目前尚无有力的证据表明PPI可增加服用氯吡格雷的心血管病患者的不良心血管事件。出于安全性考虑，相关指南推荐尽量避免使用与氯吡格雷相互作用较强的PPI，如奥美拉唑或埃索美拉唑[22]。

本研究有以下不足：①多数纳入试验并未报道盲法和分配隐藏的实施情况，可能存在潜在的偏倚；②因原始研究中缺失相关数据，我们无法根据患者的幽门螺杆菌感染情况、既往消化道损伤病史等因素进行亚组分析，无法探究这些因素对研究终点的影响；③由于语言限制，我们只能检索中英文研究，这可能是造成部分研究终点存在发表偏倚的原因；④本Meta分析纳入的均为亚洲人群研究，因此，尚不能明确我们的结论是否也适用于欧美人群。

表2 亚组分析结果

综上所述，PPI对LDA相关上消化道损伤的预防作用优于H2RA。鉴于本研究的局限性，该结论尚需更多设计良好的大样本随机对照试验来进一步证实。

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Meta-analysis of the preventive effects of proton-pump inhibitors versus H2-receptor antagonists on low-dose aspirin-induced upper gastrointestinal injury

QU Bing

(Department of Gastroenterology,the Central Hospital of Enshi Autonomous Prefecture,Enshi 445000,China)

Objective To compare the preventive effects of proton pump inhibitors with H2-receptor antagonists on upper gastrointestinal injury in patients receiving oral low-dose aspirin.Methods A systematical search was conducted in PubMed,the Cochrane Library,Embase,CNKI and Wanfang databases until October 31,2016,complemented with reference scrutiny of relevant literatures,to indentify clinical studies eligible for inclusion.Results A total of 15 randomized controlled trials were finally included with 2 093 participants.There were 1 116 patients in the proton pump inhibitors group and 977 patients in the H2-receptor antagonists group.Pooled results demonstrated that compared with H2-receptor antagonists,proton pump inhibitors were associated with less fewer gastrointestinal bleeding events induced by low-dose aspirin (RR 0.33，95%CI0.20～0.54，P<0.01).Moreover,proton pump inhibitors could reduce the risk of gastrointestinal erosions or ulcers (RR 0.35，95%CI0.24～0.52，P<0.01) as compared with H2-receptor antagonists in low-dose aspirin users.Conclusion Compared with H2-receptor antagonists,proton pump inhibitors are more effective in the prevention of upper gastrointestinal injury caused by low-dose aspirin.

Proton pump inhibitors;H2-receptor antagonists;Aspirin;Gastrointestinal injury;Meta-analysis

2016-12-02

湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院中医部消化内科,湖北 恩施 445000

10.14053/j.cnki.ppcr.201708009