I期肺腺癌VATS肺叶切除与亚肺叶切除预后比较

刘洋 钟声逸 何绮华 张剑嵘 陈学炜 郭敏章 何建行

目前，肺癌仍居我国肿瘤致死率的榜首[1]。1995年，肺癌研究组（Lung Cancer Study Group, LCSG）研究结果报道，外周型早期（T1N0）非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）局限性切除（122例）组术后死亡率和局部复发率高于肺叶切除（125例）[2]。最新美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐，大部分可手术切除肺癌首选电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）解剖性肺叶切除。然而有研究[3,4]证实，I期肺癌肺段切除对肺功能的保护优于肺叶切除。

肺腺癌随着诊出所占NSCLC比例不断攀升，已成为肺癌中最常见的组织学类型[5]。目前，临床外科医师对于I期肺腺癌行VATS亚肺叶切除能否获得与肺叶切除同等疗效仍尚未形成共识[6]。我们现回顾分析广州医科大学附属第一医院收治的258例I期肺腺癌的临床病理资料，对VATS肺叶切除与亚肺叶切除患者采用倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）后进行生存预后分析比较，评估两种术式治疗的远期疗效，以期用于临床实践。

1 资料和方法

1.1 资料 回顾2009年1月1日-2011年12月31日在我院胸外科接受VATS手术治疗患者。纳入标准如下：术前评估排除纵隔或远处转移；接受VATS解剖性肺叶或亚肺叶（楔形或肺段）切除术治疗；术后病理为I期肺腺癌患者[按照国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）第7版TNM（Tumor Node Metastasis）分期标准，pT1-2aN0M0]。

本研究共纳入患者258例，其中男性127例，女性131例。中位年龄60（20-85）岁。157例因体检发现肺部肿块影，101例患者首诊主诉有咳嗽、咳血、胸痛、呼吸困难等症状。接受VATS解剖性肺叶切除222例；VATS亚肺叶切除患者36例（其中肺楔形切除16例，单肺段切除10例，双肺段切除4例，多肺段切除6例）。Ia期患者93例，Ib期患者165例。具体肿瘤部位见表1。

1.2 术后随访 随访通过门诊、住院复查和电话等形式完成。无病生存期（disease free survival, DFS）按月计算，以手术日期为观察起始点，终点事件为肿瘤复发或死亡；复发时间以初次（病理组织学检查）确定复发病灶为准。总生存期（overall survival, OS）指自观察起始点至死亡或末次随访。中位随访时间为36.0个月。截至2015年3月31日，随访内出现复发患者47例（18.2%），15例死亡（5.8%）。

1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料用Mean±SD表示，计数资料用百分比表示。Kaplan-Meier法（Log-rank检验）比较生存曲线及统计学差异。用Kaplan-Meier法单因素分析得出有意义的临床病理因素纳入Cox回归模型进行多因素分析。采用PSM法对VATS肺叶切除和亚肺叶切除两组进行配对。协变量的选择是将结局变量与混杂因素构建Logistic回归模型进行逐步回归，进入模型的变量，包括年龄、性别、体重指数（body mass index, BMI）、肿瘤位置、肿瘤大小。利用最邻配比法从肺叶切除组中找出1个与亚肺叶切除组个体倾向评分最相近的个体进行配对[7]。检验水准：α=0.05，P＜0.05有统计学意义。

2 结果

VATS肺叶切除组和亚肺叶切除组术后DFS分别为56.8个月和42.9个月（P=0.016）；术后OS分别为65.8个月和49.1个月（P=0.003）（图1），两者差异有统计学意义。单因素分析结果表明BMI、肿瘤大小、VPI、清扫淋巴结站数对术后DFS有显著影响，年龄、BMI、手术方式对术后OS有显著影响（表2）。Cox多因素分析结果表明BMI和清扫淋巴结站数为术后DFS的独立预后风险因素，肿瘤大小和VATS术式为术后OS的独立预后风险因素（表3）。

通过PSM进行1:1两组匹配共35对（表4）。本次PSM整体均衡性检验P=0.839，匹配后的L1统计量为0.857小于匹配前0.986，PS分布直方图（图2）均提示匹配优良。VATS肺叶切除组与亚肺叶切除组的术后DFS分别为49.3个月和42.7个月，术后OS分别为50.3个月和49.0个月；两者差异均无统计学意义（图3）。根据分期分层进行分析，Ia期肺叶切除和亚肺叶切除两组术后DFS分别为47.2个月和45.4个月，P=0.822；Ib期两组术后DFS分别为48.8个月和36.9个月（P=0.042）（图4）。Ia期肺叶切除和亚肺叶切除两组术后OS分别为49.2个月和45.2个月，P=0.706；Ib期两组术后OS分别为49.7个月和47.9个月（P=0.088）（图5）。

3 讨论

本研究通过对VATS肺叶切除和亚肺叶切除I期肺腺癌两组患者进行倾向评分匹配，比较其远期生存预后。结果显示I期肺腺癌VATS肺叶切除组患者的术后无病生存期和总生存期均大于亚肺叶切除组。分层分析后结果表明Ia期肺腺癌亚肺叶切除疗效不亚于肺叶切除，而肺叶切除Ib期患者的预后优于亚肺叶切除。

表 1 I期肺腺癌患者的临床病理特征Tab 1 Clinical pathological characteristics of patients with stage I lung adenocarcinoma

表 2 I期肺腺癌患者的Kaplan-Meier法单因素分析Tab 2 Univariate analysis of stageIlung adenocarcinoma by Kaplan-Meier method

表 3 I期肺腺癌患者的Cox回归模型多因素分析Tab 3 Cox regression model analysis of the stage I lung adenocarcinoma patients

图 1 两种VATS术式治疗I期肺腺癌患者的无病生存期曲线和总生存期曲线。A：无病生存期曲线；B：总生存期曲线。Fig 1 DFS and OS curves of patients with stage I lung adenocarcinoma after two kinds of VATS resection. A: DFS cueves; B: OS curves; VATS:video-assisted thoracoscopic surgery.

2014年Dembitzer等[8]在Chest杂志上报道了一项85例I期肺腺癌的试点研究，结果肺叶切除组（n=59）与亚肺叶切除组（n=26）两者的生存预后差异无统计学意义。El-Sherif等[9]研究与上述I期研究结果类似，接受亚肺叶切除（207例）和肺叶切除组（577例）治疗术后DFS的风险比（hazard ratio, HR）为1.20（95%CI: 0.90-1.61; P=0.240），两组患者术后OS的HR=1.39（95%CI: 1.11-1.75; P=0.004）。而Kates等[10]在≤1 cm的2,090例I期NSCLC患者人群中得到了类似结论，亚肺叶切除生存预后可达肺叶切除相同的远期疗效。

图 2 倾向评分分布直方图Fig 2 Distribution of propensity scores of VATS sublobar resection group and lobectomy group before and after matching.VATS: video-assisted thoracoscopic surgery.

图 3 两种VATS术式治疗I期肺腺癌患者的无病生存期曲线和总生存期曲线。A：无病生存期曲线；B：总生存期曲线。Fig 3 DFS and OS curves of patients with stage I lung adenocarcinoma after two kinds of VATS resection. A: DFS curves; B:OS curves.

表 4 倾向评分匹配后70例I期肺腺癌患者的临床特征Tab 4 Clinical characteristics of 70 patients with stage I lung adenocarcinoma after PSM

Nakamura等[11]通过Medline检索出14项研究共纳入肺叶切除1,887例、亚肺叶切除903例I期NSCLC患者进行荟萃分析，根据DerSimonian-Laird随机效应模型对两组的1年、3年、5年生存率差（肺叶切除组生存率减去亚肺叶切除组生存率）进行比较，结果分别为0.7%、1.9%、3.6%，三者均无统计学意义。然而，2015年Zhang等[12]报道的荟萃分析结果显示，I期NSCLC肺段切除与肺叶切除的HR=1.231（95%CI: 1.070-1.417, P=0.004），肺段切除比肺叶切除更适合治疗Ia期NSCLC且可获得同等疗效。

尽管LCSG研究已证实外周型T1N0的NSCLC局限性切除的预后差[2]。但2013年Tsutani等[13]研究却证实肺段切除Ia期肺腺癌的3年无瘤生存期（relapse relapse-free survival,RFS）和OS与肺叶切除结果均无明显差异。2014年，Okada等[14]通过研究高分辨率CT（High Resolution CT, HRCT）或PET/CT显示以磨玻璃影（ground glass opacity, GGO）为主610例临床分期为Ia期的肺腺癌，肺叶切除、肺段切除和肺楔形切除术后3年的RFS分别为96.4%、96.1%和98.7%（P=0.440），考虑到T1b肺腺癌中2.4%（2/84）患者有淋巴结转移，因此该研究得出结论T1a肿瘤可适合行肺楔形切除，T1b可行肺段切除。最近Koike等[15]在251例影像学显示纯实性T1aN0M0期NSCLC中也得出肺段切除术后10年的DFS和OS与肺叶切除无显著差异。

此外，Okada等[16]提出建议对外周型≤2 cm的Ia期NSCLC可考虑行亚肺叶切除，该观点得到了包括荟萃分析在内的多项研究结果的证实[17-20]。然而，2015年美国临床肿瘤学杂志发表了Veluswamy等[21]通过SEER数据库回顾性分析65岁以上且≤2 cm的Ia期NSCLC的研究，结果却证实肺叶切除组预后更佳。Chamogeorgakis等[22]研究结果的观点与Veluswamy等研究[21]相似，即Ia期肺癌仍推荐行标准解剖性肺叶切除[23]。而针对Ib期患者，本研究经匹配后肺叶切除的DFS和OS预后均优于亚肺叶切除（P＜0.05）。该原因可能与部分Ib期患者术后接受化疗等因素相关。目前，有学者开展亚肺叶切除和肺叶切除治疗早期NSCLC预后对比的临床试验研究[24]。

图 4 两种VATS术式治疗Ia期和Ib期肺腺癌患者的无病生存期曲线。A：Ia期；B：Ib期。Fig 4 DFS curves of patients with stage Ia lung adenocarcinoma after two kinds of VATS resection. A: stage Ia; B: stage Ib.

图 5 两种VATS术式治疗Ia和Ib期肺腺癌患者的总生存期曲线。A：Ia期；B：Ib期。Fig 5 OS curves of patients with stage Ia and Ib lung adenocarcinoma after two kinds of VATS resection. A: stage Ia; B: stage Ib.

虽然本研究对年龄、性别、BMI、肿瘤位置、肿瘤大小等因素进行了倾向评分匹配分析，可在一定程度控制病例的选择性偏倚。然而，本研究仍存在以下局限性：①回顾性分析的研究性质；②纳入VATS亚肺叶切除治疗的肺腺癌患者均为经验丰富的临床胸外科专家筛选，会产生研究上的偏倚。本研究纳入的I期肺腺癌患者病例数量偏少、中位随访时间较短。

总之，本研究通过倾向评分匹配后对比肺叶切除和亚肺叶切除治疗预后，显示Ia期肺腺癌VATS亚肺叶切除治疗预后不比肺叶切除差。针对Ib期肺腺癌患者，我们仍建议首选VATS解剖性肺叶切除治疗。然而该研究只是我院单中心的回顾性研究分析，其结果的科学性和普遍性还需未来多中心、大样本及前瞻性的临床研究来进一步证实完善。