原发性免疫性血小板减少症患者抗磷脂抗体与血栓形成相关风险性的Meta分析

葛星瑶，张超，鄢金柱，原瑞霞，王伟

• 循证理论与实践·论著 •

原发性免疫性血小板减少症患者抗磷脂抗体与血栓形成相关风险性的Meta分析

葛星瑶1，张超2，鄢金柱3，原瑞霞4，王伟5

目的 系统评价原发性免疫性血小板减少症（ITP）患者抗磷脂抗体与血栓形成的相关风险性。方法 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，并手工检索相关期刊，全面收集原发性免疫性血小板减少症患者抗磷脂抗体与血栓形成相关风险性的相关队列研究，检索时限均为建库至2016年8月。由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入10篇文献，共1574例患者。Meta分析结果显示：狼疮抗凝物（LA）阴性患者比LA阳性患者血栓发生率低，其差异有统计学意义（OR=6.35，95%CI：3.53～11.42，P＜0.00001）；抗心凝脂（aCL）阴性患者比aCL阳性患者血栓发生率低，其差异有统计学意义（OR=2.79，95%CI：1.50～5.18，P=0.001）。结论 ITP患者LA及aCL阳性可能是血栓形成的高危因素。

原发性免疫性血小板减少症；抗磷脂抗体；血栓形成；队列研究；Meta分析

免疫性血小板减少症（ITP）是一种导致出血的自身免疫性疾病[1]。然而，在一些患者中可能会出现高血栓的风险[2-7]。抗磷脂抗体（aPL）普遍的存在于原发性免疫性血小板减少症患者中，aPL包括狼疮抗凝物（LA）、抗心凝脂（aCL）和抗β 2GPI抗体，有研究指出25%～75%的ITP患者aPL阳性[8]。这些抗体主要的结合目标为膜磷脂，而狼疮抗凝剂试验阳性却很少见[9]。1994年，Stasi等[10]在一项纳入149例ITP患者的单中心前瞻性队列研究中通过aPL的存在与否对比其临床和生物学特点，结果显示aPL阳性组和aPL阴性组在ITP的严重程度、疾病进展和血栓形成方面无统计学差异。相关研究证实aPL阳性和ITP的严重程度及疾病进展无相关性[11-13]，而Dizkucukkaya等[14]在2001年一项纳入82例ITP患者的队列研究中证实，aPL阳性是血栓形成的高风险因素。

目前，对于原发性ITP的患者，aPL是否与血栓形成的具有相关风险性尚无一致的结论。因此，本研究采用Meta分析的方法，对aPL与血栓形成的相关风险性进行系统评价，以期为原发性ITP患者的综合管理提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的关于原发性ITP患者aPL与血栓形成相关风险性的队列研究，语种不限。

1.1.2 研究对象 已确诊为原发性ITP的患者；国籍、种族、年龄不限。

1.1.3 暴露因素 aPL为暴露因素。

1.1.4 结局指标 是否形成血栓（包括动脉血栓和静脉血栓）。

1.1.5 排除标准 ①无法获取具体aPL类型的文献；②会议报告、综述、评论；③重复发表文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，并手工检索相关期刊，全面收集原发性ITP患者aPL与血栓形成相关风险性的相关队列研究，检索时限均为建库至2016年8月。英文检索词包括Primary immune thrombocytopenia、ITP、Thrombosis、Antiphospholipid antibodies、Cohort study；中文检索词包括原发性免疫性血小板减少症、抗磷脂抗体、血栓形成、队列研究。

1.3 文献筛选与资料提取 由2位评价员独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。文献筛选是首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。提取资料的主要内容包括：第一作者、发表年限、研究类型、样本量大小、平均年龄等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由2位研究者采用NOS量表[15]独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决，必要时交由第三方裁定。NOS量表包括研究人群选择（4个条目，4分）、组间可比性（1个条目，2分）、结果测量（3个条目，3分）三个部分，共8个条目，满分为9分，评价后分数越高则说明研究质量越高。7分及以上为高质量研究，5～7分为中等质量研究，4分及以下为低质量研究。

1.5 统计分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料用比值比（OR）为效应量，连续变量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。首先采用χ2检验对各研究结果进行异质性检验，检验水准设为α=0.10，同时结合I2定量判定异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行合并分析；若各研究结果间存在异质性（P≤0.1，I2≥50%），则采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析采用倒方差法。采用漏斗图分析纳入的研究是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献823篇，经过逐层筛选后，最终纳入10篇文献[10-14,16-20]，共1574例患者，其中5篇回顾性队列研究，5篇前瞻性队列研究。文献筛选流程图及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价 10篇文献中有5篇回顾性研究，5篇前瞻性研究，单个研究最大病例数为215例，最小病例数为29例，具体的纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 LA 共9个研究[10-14,16,17,19,20]报告了LA与血栓形成相关风险性的研究，固定效应模型Meta分析结果显示，LA阴性患者比LA阳性患者血栓发生率低，其差异有统计学意义（OR=6.35，95%CI：3.53～11.42，P＜0.00001）（图2）。

2.3.2 aCL 共6个研究[11-14,17,18]报告了aCL与血栓形成相关风险性的研究，固定效应模型Meta分析结果显示，aCL阴性患者比aCL阳性患者血栓发生率低，其差异有统计学意义（OR=2.79，95%CI：1.50～5.18，P=0.001）（图2）。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征及方法学质量评价结果

2.4 定性分析结果 共2个研究[13,17]报告了抗β 2GPI抗体与血栓形成相关风险性的研究，采用定性分析的方法描述其相关性。Kim等[13]研究显示，在165例患者中有29例抗β 2GPI抗体阳性，其中6例在随访过程中形成血栓。Moulis等[17]研究显示，4例抗β 2GPI抗体阳性患者中有1例出现血栓事件，89例抗β 2GPI抗体阴性患者中有1例出现血栓事件。

2.5 发表偏倚 通过漏斗图分析显示LA及aCL与ITP患者血栓形成相关风险性的Meta分析存在发表偏倚的可能性较小，分别见图4～5。

图2 LA与ITP患者血栓形成相关风险性的Meta分析

图3 aCL与ITP患者血栓形成相关风险性的Meta分析

3 讨论

图4 LA与ITP患者血栓形成相关风险性Meta分析的漏斗图

图5 aCL与ITP患者血栓形成相关风险性Meta分析的漏斗图

原发性ITP，以往称为特发性血小板减少性紫癜，患者血小板数量减少，血小板功能降低，不易形成血栓，且有出血倾向，但临床发现某些患者出现血栓事件[21]。因此，ITP不仅是一种出血性疾病，同时也是一种血栓前疾病。1986年，Harris等[22]首次报告在96例ITP患者中有31.2%的aCL阳性，其中aCL-IgM28.1%，aCLIgG14.6%，并提出了抗磷脂综合征（APS）的名词和概念。该综合征是由aPL引起的一组获得性血栓症的总称，主要表现为动脉和静脉血栓形成、习惯性流产或宫内死胎、血小板减少等，血中存在能够与中性或阴性离子磷脂结合的自身抗体。国内学者侯明等[23]总结了ITP患者发生血栓事件可能的危险因素：ITP患者体内的抗血小板抗体如GPIX抗体、抗GPⅡb-Ⅲa抗体或抗CD9抗体等能诱导血小板聚集并与血栓形成有关；切脾、静脉注射免疫球蛋白、达那唑等治疗手段也可诱发不同部位动静脉血栓的形成；抗磷脂抗体阳性ITP患者体内有血栓发生。2013年，许晓强等[24]一篇病例报告提示aPL阳性患者体内有血栓发生。2014年，张勇等[25]一篇回顾性研究纳入了193例ITP患者，其中46例患者进行了aCL检测，7例（15.2%）阳性，1～3周后复查3例阴性，aCL阳性患者随访1～36月并未出现抗凝脂综合征表现，由于病例数太少，aCL阳性的意义有待进一步观察。此篇Meta分析综合目前可获得的最佳证据，分析显示LA与aCL是原发性ITP患者血栓形成的高危因素，尤其是LA的存在，明显增加了原发性ITP血栓形成的风险。漏斗图表明纳入研究存发表偏倚的可能性较小。

本研究的局限性：①纳入的研究均为队列研究，可能存在回忆偏倚和失访偏倚；②由于国内相关研究均不符合纳入标准，故本研究缺乏国内相关数据，可能会影响本研究的适用性；③aPL不同的测量仪器及测量方法可能会对Meta分析的结果造成影响；④仅纳入公开发表的研究，一些灰色文献未能纳入，不排除存在潜在发表偏倚的可能。

综上所述，本研究显示ITP患者LA及aCL阳性可能是血栓形成的高危因素，尤其是LA阳性的患者血栓形成的风险较高。但仍需大量高质量的研究来进一步探讨此结论的可靠性。

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本文编辑：翁鸿，田国祥

Association between antiphospholipid antibodies and the risk of thrombosis in patients with primary immune thrombocytopenia: A Meta-analysis

Ge Xingyao*, Zhang Chao, Yan Jinzhu, Yuan Ruixia, Wang Wei.*Department of First Clinical Medical College, Beihua University, Jilin 132000, China.

Wang Wei, E-mail: xynkwangwei@163.com

Objective To systematically review the association between antiphospholipid antibodies and the risk of thrombosis in patients with primary immune thrombocytopenia (ITP). Methods We electronically searched databases including PubMed, EMbase, the Cochrane Library, CBM, CNKI, VIP, WanFang Data to collect cohort studies about the association between antiphospholipid antibodies and the risk of thrombosis in patients with primary immune thrombocytopenia from inception to April, 2016. Two reviewers screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed the quality of included studies. RevMan 5.3 were used to conduct the meta-analysis. Results A total of ten studies involving 1574 patients were included. The results of meta-analysis indicated that, the incidence of thrombosis was significantly lower in the lupus anticoagulant (LA) negative patients (OR=6.35, 95%CI: 3.53～11.42, P<0.00001). The incidence of thrombosis was also significantly lower in anticardiolipin (aCL) negative patients (OR=2.79, 95%CI: 1.50～5.18, P=0.001). Conclusion LA and aCL positivity are associated with an enhanced risk of thrombosis in primary ITP patients.

Primary immune thrombocytopenia; Antiphospholipid antibodies; Thrombosis; Cohort study; Meta-analysis

R558.2

A

1674-4055(2017)07-0788-04

1132000 吉林,北华大学第一临床医学院;2442000十堰,十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)循证医学中心;3832000 石河子,石河子大学医学院第一附属医院肝胆外科;4430000武汉,武汉大学公共卫生学院;5132000 吉林,北华大学附属医院血液内科

王伟,E-mail:xynkwangwei@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.05