高渗盐溶液对失代偿心力衰竭患者疗效的Meta分析

于春杨，吕杰，颜文婷

• 循证理论与实践·论著 •

高渗盐溶液对失代偿心力衰竭患者疗效的Meta分析

于春杨1，吕杰2，颜文婷1

目的 系统评价高渗盐溶液（HSS）在慢性失代偿性心衰患者治疗中的疗效。方法 计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase、CNKI、CBM、VIP及万方等数据库，全面收集公开发表的内容关于高渗盐加利尿剂或者单用利尿剂治疗心衰的随机对照试验。检索时间限定为从建库至2016年12月，并追溯相关参考文献。由两名研究者严格遵从纳入与排除标准筛选文献、提取数据资料、评价研究质量，用Revman5.35软件进行Meta分析。结果 初步检索出110篇文献，最终共5篇RCT符合纳入标准，共2064例患者。Meta分析结果显示：高渗盐联合利尿剂治疗后，在全因死亡方面明显优于单用利尿剂组，差异有统计学意义（RR=1.81，95%CI：1.53～2.15，P=0.23）；再入院风险偏低（RR=1.99，95%CI：1.32～3.00，P=0.05）。结论 联合使用高渗盐溶液能够改善失代偿性心衰患者的死亡率。对此结论的解释应保持谨慎，尚需更多设计严格、随访时间足够长以及高质量的大样本随机对照试验来验证。

心力衰竭；高渗盐溶液；Meta分析；系统评价；随机对照试验

慢性心力衰竭（CHF）晚期对洋地黄、利尿剂、扩血管等药物反应差，常伴电解质紊乱，尤以低钠血症最为常见[1]；合并低钠血症是临床中常见的棘手问题，是死亡的重要预测指标。近年来，我们在心力衰竭（心衰）治疗中突破传统观念，强调预防和及时纠正低钠低氯血症的重要性，取得良好疗效。

高渗盐溶液（HSS）被提出作为静脉内的髓袢利尿剂的辅助治疗以提高或恢复原来的药理功效已有一段时间[2]，在利尿剂抵抗的情况下，它可作为慢性心衰患者的辅助性治疗。袢利尿剂发挥作用的主要部位是髓袢升支粗段，作用机制是干扰Na+-K+-2Cl-共同转运体，降低髓质高渗而发挥强大的利尿作用，对氯化钠的重吸收能力较强，是高效利尿药，但注意前提是不存在严重的低钠血症。使用HSS的理由是它能够维持利尿剂的作用部位有足够的Na+，从而可更好地发挥其药效学作用[3]；并可迅速提高血浆晶体渗透压、形成渗透性梯度，将组织间液的游离水进行快速渗透，回收入血管内，使血容量迅速增多，补充静脉使用利尿剂期间血管内容量的丢失，维持有限循环血容量，避免导致肾功能恶化的肾血流量和肾小球滤过率的降低，已有研究发现血清肌酐水平的增加与慢性心衰患者治疗中过度使用利尿剂有关[4-6]。在心衰中被采用之前，高渗盐水溶液已被用于抗休克、复苏[7]。在休克和血容量不足的情况使用HSS可改善临床症状[8,9]。

本研究旨在通过系统综述和荟萃分析，对HSS加利尿剂联合疗法与单独使用利尿剂进行对比，从而进一步评估高渗盐溶液在慢性心衰治疗过程中的疗效。通过荟萃分析完成对干预性研究即随机对照试验（RCT）的定性评估，提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 纳入标准如下：①研究设计为随机对照研究；②研究对象为18周岁以上的失代偿心衰患者；③干预组为HSS联合利尿剂治疗；④对照组为单独使用利尿剂治疗。

1.2 排除标准 排除标准如下：①非随机对照试验；②研究对象涉及动物或细胞；③设计不严谨、重复发表、数据不全及低质量的文献；④综述、论述、专家共识及系统回顾或Meta分析。

1.3 文献检索 根据系统评价和荟萃分析（PRIAMA）清单[10]对已发表的研究进行了系统评价。使用计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase、CNKI、CBM、VIP及万方等数据库，检索日期限定至2016年12月，文种限中、英文，并追溯相关参考文献。英文检索词采用：hypertonic saline solution、heart failure、chronic heart failure、diuretics、Randomized Controlled Trial。中文检索词包括：高渗盐、高渗盐溶液、复方高渗盐液、心衰、心力衰竭、慢性心衰、失代偿性心衰、利尿剂、随机对照试验。RCT检索策略遵照Cochrane系统评价手册5.0.2，采用主题词与自由词相结合的方式检索，并且根据具体数据库进行适当调整。以PubMed为例，检索式如下：(((((((((heart failure[MeSH Terms]) OR Cardio-Renal Syndrome[Title/Abstract]) OR Dyspnea, Paroxysmal[Title/Abstract]) OR Edema, Cardiac[Title/ Abstract]) OR Heart Failure, Diastolic[Title/Abstract]) OR Heart Failure, Systolic[Title/Abstract]))) AND ((((((((randomized controlled trial[Publication Type]) OR controlled clinical trial[Publication Type]) OR randomized[Title/Abstract]) OR placebo[Title/ Abstract]) OR randomly[Title/Abstract]) OR trial[Title/Abstract]) OR groups[Title/Abstract]))) AND ((((((((((((((saline solution, hypertonic[MeSH Terms]) OR Hypertonic Solutions, Saline[Title/Abstract]) OR Saline Hypertonic Solutions[Title/Abstract]) OR Solutions, Saline Hypertonic[Title/Abstract]) OR Saline Solutions, Hypertonic[Title/Abstract]) OR Sodium Chloride Solution, Hypertonic[Title/Abstract]) OR Hypertonic Solution, Saline[Title/Abstract]) OR Saline Hypertonic Solution[Title/Abstract]) OR Solution,Saline ypertonic[Title/Abstract]) OR Sodium Chloride Solutions, Hypertonic[Title/Abstract]) OR Hypertonic Saline Solutions[Title/Abstract]) OR Solutions, Hypertonic Saline[Title/Abstract]) OR Hypertonic Saline Solution[Title/Abstract]) OR Solution, Hypertonic Saline[Title/Abstract])

1.4 数据提取 文献的筛选严格按照纳入及排除标准，由两位研究者分别进行、相互核对完成数据的提取；对于有争议的、无法明确的则通讨论方式或咨询第三位研究人员共同协商解决。如若资料不详细，通过联系作者的方法补充缺失的数据。提取内容如下：①一般资料：包括第一作者、发表年份、样本含量及文献来源；②研究特征，包括研究对象的一般情况、干预措施等；③疗效指标：死亡数，再入院情况等。

1.5 方法学质量评价 采用Cochrane系统评价手册推荐的偏倚风险工具对原始研究进行方法学质量评估：包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果不完整、选择性报告偏倚和其他偏倚。对每一项进行偏倚风险评估，包括“低偏倚风险”、“偏倚风险不清楚”、“高偏倚风险”。

1.6 统计学分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。效应指标以95%置信区间（CI）表示；采用相对危险度（RR）分析，以P＜0.05为统计学差异。用χ2检验对纳入文献研究结果进行异质性分析，若纳入研究结果间存在一致性（P≥0.10，I2＜50%）时，采用固定效应模型分析；若各研究间存在统计学异质性（P＜0.10，I2≥50%），采用随机效应模型进行Meta分析。必要时分析异质性来源，当无法判定来源时，仅采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出110篇文献。通过阅读题目及摘要，排除叙述性研究及重复文献等不合格文献75篇。进一步阅读全文，排除一些不可用或不适当的数据，最终纳入5篇原始文献。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的一般特征 总体而言，共有5项研究[11-15]有资格纳入荟萃分析，均评估HSS联合呋塞米对比与单独用呋塞米治疗的患者全因的死亡情况。除了Issa 2013[11]，其余四项研究用于评估HSS联合呋塞米对比与单用呋塞米治疗患者心力衰竭相关再住院率。其中4篇[12-15]文献中，根据患者入院时血钠水平给予不同浓度的高渗盐；所有患者均静脉使用呋塞米利尿，对于利尿剂的计量（40～2000 mg/d）及时间未做特殊规定。关于研究中建议的钠饮食摄入量，接受HSS的患者被要求遵守每日钠摄入量120 mmol的饮食，而计划单用利尿剂治疗的患者钠摄入不超过80 mmol。需要说明的是，其中3[13-15]篇文献来自同一个研究小组，其中Paterna 2000[13]所包含的患者来自于1996～1999年的NYHA Ⅳ级的心衰患者；Paterna 2005[14]所包含的患者来自于2000～2002年的NYHAⅣ级的心衰患者；Paterna 2011[15]所包含的患者来自于2000～2007年的NYHA Ⅲ级的心衰患者。纳入文献的一般情况及质量评价。纳入RCTs的一般情况见表1。

2.3 纳入文献的质量评价 纳入研究基本上描述了随机分配的产生，进行分配隐藏；其中3项研究[12,13,15]为单盲；2项研究[11,14]为双盲；2项研究[11,13]结果评价者未提示是否采用盲法；2项[11,12]研究的数据结果不完整；所有研究无选择性报道结果。质量评价详见图2～3。

2.4 死亡情况的比较 五项研究报告了关于死亡率的详尽数据。在应用HSS加利尿剂组的1032例患者中，154例（14.9%）全因死亡。对照组1032例患者中为277例（26.8%）。

与单独使用利尿剂治疗组比较，HSS+利尿剂联合治疗组患者的死亡率明显减低（RR=1.81，95%CI：1.53～2.15，P=0.23；I2=29%）（图4）。

2.5 再入院情况比较 纳入研究中有4项研究[12-15]报道了再入院情况，在HSS+利尿剂组再入院率18.6%（188/1012）；对照组36.5%）372/1020）。纳入的研究之间存在异质性（P=0.05，I2=61%）采用随机效应模型进行分析。分析结果显示，HSS+利尿剂联合治疗组患者的再住院风险降低（RR=1.99，95%CI：1.32～3.00）（图5）。

3 讨论

失代偿性心力衰竭患者经常存在钠潴留现象，一般病情越重，潴留愈明显，众所周知，对于这类患者的治疗原则为限水限钠[16]。CHF最基本的特点是水钠潴留和神经激素调节的激活[1]。心衰患者往往使用高计量的利尿剂，在失代偿性心力衰竭中，常因外周水肿明显，造成有效循环血量减少的情况。在大剂量使用利尿剂后，消除了水肿、减轻了心脏负担，但进一步加剧了血管内容量的缺失；近端肾小管的相对低灌注引起小管缺血，导致肾小管重吸收钠的能力减弱、排钠的负荷增加，管腔内钠、氯浓度增加，致密斑感应使肾小球入球小动脉收缩，肾素-血管紧张素（RAAS）激活[17,18]，维持组织、器官的血液供应，尿钠排泄减少，从而保持钠平衡，这种调节称之为“管球反馈”[19]。上述反馈导致钠水潴留，通常被认为是心力衰竭的不良反应。

有研究人员通过各种方法来削弱或抑制这种反应，以通过提高小管液中钠浓度来达到目的。HSS迅速提高细胞外液NaCl浓度及渗透压，由于HSS的渗透作用使血管外液迅速转移到血管内，细胞外液量及血容量明显增加，肾血流量明显增加，尿钠排泄增加[20,21]；同时可阻止肾素和抗利尿激素的大量释放，减弱神经激素激活的有害影响，RAAS系统活性抑制是心衰治疗的重要途径。有学者以不同浓度的高渗盐溶液作为利尿剂的补充治疗应用于心衰患者[22]。一些研究[11,12,14,23-25]，目的在于探讨高渗盐联合利尿剂是否能缩短心衰患者的住院日，减少再入院次数，改善患者生存率。HSS还可在短期内显著改善和提高水合作用以增加尿量，改善心功能及利尿剂的利尿效果[26]。高渗盐溶液治疗的有益作用，并不能在住院期间得到更好的体现。为探讨HSS在利尿剂治疗心衰期间的疗效，本文汇总既往一些通过HSS联合利尿剂治疗心衰的原始研究，旨在探讨HSS加呋塞米的联合治疗是否能减少死亡率、再住院率，改善晚期心衰患者的生存率。为防止 HSS 的快速静滴加重患者心衰，需控制输液速度，同时严密观察患者有无症状加重表现；为减少输入高渗盐对心脏负荷的增加，多在应用利尿剂后使用，所纳入研究未观察到因静脉输注高渗盐而出现症状加重的患者。

表1 纳入研究的一般情况

图2 纳入研究的偏倚风险概况图（注：绿色表示“偏倚风险低”，红色表示“偏倚风险高”，黄色表示“偏倚风险不确定”）

图3 纳入研究的偏倚风险百分比（注：绿色表示“偏倚风险低”，红色表示“偏倚风险高”，黄色表示“偏倚风险不确定”）

图4 HSS+利尿剂组与单用利尿剂组死亡率比较

图5 HSS+利尿剂组与单用利尿剂组再入院情况比较

3.1 本研究的发现 荟萃分析结果显示，HSS联合利尿剂治疗能改善晚期心衰患者的死亡率、再入院率；对失代偿性心衰患者的终点事件有影响。其中，再入院比较分析显示因异质性较大，故采用描述性系统评价。 此外，是否Issa等的小样本研究中所使用的高渗盐浓度均高于其他研究，没有根据血清钠水平适当调节HSS剂量，而导致结果不令人完全满意。

3.2 本研究的不足 本研究局限性主要包括以下几方面：①本文最终共纳入5篇研究进行Meta分析，所纳入文献的数量较少，而且各研究的质量参差不齐；一些研究成功都归功于同一个研究小组，可能会导致偏见。②纳入的研究结果尚存在一定的统计学异质性。③因为传统心衰治疗强调低钠，过去认为应用HSS可能产生严重后果，本研究中根据不同血钠水平调整HSS浓度，但仍需密切监测，其安全性无法完全可靠，尤其是低级别水平医院。

3.3 本研究的意义 综上所述，对于合并有低钠血症及外周性水肿的严重心衰患者，在常规的抗心衰治疗的同时，联合使用的小剂量的高渗盐溶液，适当补钠，既纠正了低钠血症，维持了血钠平衡，避免了电解质紊乱；同时又补充了因过度利尿引起的低血容量，可以肯定地获得对肾脏过滤功能的保护作用。有足够的理由相信在不久的将来引入HSS的使用作为常规，添加到利尿剂的治疗补充上。但本系统评价的结论还期待未来多中心大样本、长期随访、高质量的随机对照试验来进一步证实。

通过对纳入的5项随机对照试验分析表明，联合使用高渗盐溶液能够改善心衰患者的死亡率。对治疗失代偿性心衰是安全和有效的。此外，本研究不涉及直接的或间接的利益冲突。

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本文编辑：翁鸿，田国祥

Meta - analysis of the effect of hypertonic saline solution on patients with decompensated heart failure

Yu Chunyang*, Lv Jie, Yan Wenting.*Department of Cardiology, Huai'an First People's Hospital, Nanjing Medical University, Huai'an 223002, China

Lv Jie, E-mail: mr.lvjie@163.com

Objective To explore the effect of small volume hypertonic saline solution (HSS) on patients with decompensated chronic heart failure (CHF). Methods We electronically searched the following databases including Pubmed, Cochrane, Medline, EMbase, CBM, CNKI, VIP and WanFang Database to collect randomized controlled trials (RCTs) from inception to December, 2016. Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data and assessed the quality of the included studies. Then, metaanalysis was Performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 5 RCTs involving 2064 patients were included. Compared to HSS combined with diuretic, using diuretic alone had significantly higher mortality (RR=1.81, 95%CI: 1.53～2.15, P=0.23), and higher risk of re-admission (RR=1.99, 95%CI: 1.2～3.00, P=0.05). Conclusion Combined use of hypertonic saline solution can improve the mortality of CHF patients. The interpretation of this conclusion should be kept cautious. High quality studies with large sample size, rigorous design and long follow-up time are needed.

Heart failure; Hypertonic saline solution; Meta-analysis; Systematic review; Randomized Controlled Trial

R541.61

A

1674-4055(2017)07-0779-05

122300 淮安,南京医科大学附属淮安第一医院心内科;2223002 淮安,南京医科大学附属淮安第一医院放射肿瘤科

吕杰,E-mail:mr.lvjie@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.03