临床研究方案设计要点之构建研究问题

翁鸿，朱风雷，田国祥，曾宪涛

• 循证理论与实践 •

临床研究方案设计要点之构建研究问题

翁鸿1，朱风雷2，田国祥3，曾宪涛1

临床研究开展的根本目的是解决临床实际问题。研究问题是研究者希望通过研究解决的问题。好的临床研究问题的提出，才能更好的达到设计研究的初衷，才能让研究的设计和执行变得有价值，是研究设计、研究执行的基石。本文简要探讨了临床研究设计中构建研究问题的要求和如何自检构建的研究问题。

临床研究；临床试验；研究问题；方案设计；结局指标

研究问题是研究者通过开展研究想要解决的问题[1]，也是临床研究选题的目的。研究问题可以分两个角度来理解：一是研究未知的问题，进行证实和解答；二是对现有情况进行发展和补充。总体来说，研究问题一定要带来与研究内容相匹配的价值。研究问题构建的好坏将直接影响到研究是否能够顺利开展以及其最终所能获得的价值。前期本系列已经介绍了研究的选题原则及选题、研究注册平台及注册等相关内容[2-7]，本文将介绍如何去构建一个好的临床研究问题。

1 好的临床研究问题的特点

临床研究一定要具有临床实际价值。那么，有价值的临床研究问题应该具备什么特点，如何来检验研究问题的可行性呢？一般认为好的研究问题要具备5大特点：①易操作性；②能够获得研究者与研究对象的支持；③有一定的创新性；④合法合规；⑤与研究目标具有相关性。

1.1 易操作性 提出问题是为了能够通过研究解答提出的问题，好的研究问题的基本要求就是实施起来是易操作的。开展临床研究不同于做基础研究，研究者并不能将全部时间用在研究相关的事务上面，例如与患者沟通、大量的随访和数据处理等，特别是在我国临床诊治强度大的背景下。因此，易操作性主要包括能够招募到足够的研究对象、适中的研究时长、充足的研究费用支持、研究中心能够满足研究所需的检查、随访、诊疗需要的设施等。若是多中心的研究，还需要考虑能够找到具有号召力和影响力的牵头研究者及CRO公司等。

1.2 获得支持 即使一个研究问题是容易操作的，另一个重要要求是能够引发研究者或受惠者的需求。只有这样才能获得更多研究者和研究对象的支持而积极参与到该研究计划中，才能保证研究执行的质量。例如，提出观察阿司匹林的抗血小板是否有效这一研究就很难吸引研究者的兴趣，但是2015年启动的阿司匹林心血管获益研究（ADAPTABLE）[8]就很能激发研究者参与的积极性。因为阿司匹林的大型试验离我们时间很近，起因是我们感觉到它在心血管疾病中的获益，但从现有的回顾分析中无法得出确证性的结论，也无法确定最佳的给药方案，而一旦这个百年老药确实有效，人们每天仅需要花不到一美分的钱。因此研究者们在2万例患者中设计了1:1两种给药方案的随机对照研究。显然，该研究不是为验证有效性，而是为了适应症扩展。可以看出，想要构建能引起研究者兴趣的研究问题，除要求设计者与研究者进行充分的沟通外，还需设计者对涉及疾病领域充分了解和具有一定学术敏锐度[9]。

1.3 创新性 临床研究中的创新可分为革命性创新，其目的是为了改变对疾病的认识、诊疗模式；证实性或改良性创新，其目的是对不确定的相关临床问题予以确证或对现有模式的优化；验证性补充，其目的是对不确定的相关临床问题进一步提供研究证据。因此，构建一个临床研究问题必须是为了能够产生新的有价值的信息、解答或解决实际问题。如果一个研究问题的提出仅仅是重复了已有结论性的结论，不仅不会得到研究者的支持，也不会得到赞助者的接纳。总之，临床研究的创新需要是有价值的、被需要的。

1.4 合法合规 任何人类活动都必须是合法合规的，临床研究问题的构建作为一项特殊的人类活动更需要合法合规。此外，临床研究毕竟离不开研究对象，故构建研究问题时不仅应该考虑到法规的因素，还应包含比法律更高的标准，例如伦理的要求，对参与者临床安全的保护以及信息安全的保护都是需要在提出问题时加以注意的。这也是为何任何临床研究方案都必须要通过伦理委员会的审核、需要签署知情同意书的重要原因。

1.5 相关性 相关性是容易被忽视的，特别是一些探索性、观察性研究，虽然收集了很多数据，但最终发现提出的问题似乎和需要解决的问题并不相关。一般而言，很多研究问题的提出是基于一些临床实践中问题的出现而有针对性的制定的，即使一个研究问题具备了可操作性、被研究者支持的、一个合法合规的创新话题，但若研究结局对要解答的问题是相关性不大，则浪费时间、到最后可能造成不好的影响。尽管某些时候，研究结果可提供新的有用信息，但若与初衷相关性发生了偏差还是会导致浪费或不良影响。这样的情况，应当是构建研究问题初期需特别注意的。

2 选择结局指标

结局指标一般分为主要结局指标和次要结局指标。在构建研究问题时，结局指标的选择也是至关重要的，因为临床研究一般需要通过测量某些结局指标来回答某个具体的问题，但同一指标在不同的研究问题中其重要地位是不一样的，如“出血”在产科手术中应是作为主要结局指标的、但在牙槽外科手术中却应是作为次要结局指标的。临床研究结局指标的选择方法有头脑风暴法、德尔菲法、哥顿法、系统评价、系统分析法及建立数学模型等[10]。

主要结局指标一般是那些最能代表临床意义且最能说明研究问题的指标，主要结局指标一般只有一个，整个临床试验应当围绕这个主要结局指标来设计，首要保证主要结局的分析具有最高的科学性，因此样本量应当基于主要结局指标来计算，以保证主要结局分析具有足够把握度。如对于降压药而言，降压的最终目的是降低心脑血管等不良事件的发生率，那么评价降压药是否能使患者临床获益的最直接的指标应当是这些相关的心脑血管事件的发生率。如果有充分证据表明，降低血压与降低心脑血管不良事件强相关，那么血压也可考虑作为主要结局指标。主要结局指标具有3大特点：①易测量；②客观性强，不易受主观影响；③在临床上已经过充分验证。这些特点都是为了保证主要结局能够真正地说明研究问题。需要强调的是，主要结局指标应当事先在研究方案中明确定义。因为一旦研究开始或数据揭盲，改变主要结局定义或测量标准将带来无法评估的偏倚，将导致研究结论的可信性降低。

设置次要结局指标一般有两大目的，一是对主要结局进行支持。如要评价化疗药的抗肿瘤效果，研究的主要结局总生存期获得阳性结果，此时如果该药物在无进展生存期、客观缓解率、疾病控制率等次要指标上也获得阳性结果，甚至只表现出有效的趋势，那么将更充分地证明该药物确实有效。二是为了回答研究的次要研究问题。临床试验的成本比较高昂，研究者往往希望在一个研究中尽可能多地获取信息、回答尽可能多的问题、或为进一步的研究提供线索，因此会有一些额外的测量指标。需要强调的是次要结局指标不能过多，应仅限于要回答的次要研究问题，否则将引起过高的假阳性率。

主要结局指标和次要结局指标的选择并非一成不变，这与具体的研究目的、研究条件和研究的可操作性等都有关系。如总生存期一般作为肿瘤Ⅲ期试验的主要结局指标，但是在肿瘤一线治疗或者某些瘤种患者生存期较长时，使用总生存期会导致试验耗时太长，成本太高，因此有时也会采用无进展生存期作为主要结局指标。再者，选择结局指标时、无论是主要还是次要结局指标，都应首先选择直接指标（或称硬指标），在无法选择直接指标时才使用替代指标。如想要看看某种药物对心血管疾病的治疗效果，直接指标应该是心血管疾病的痊愈，但现实中这是不太可能的，因此就只能选择替代结局指标，如C-反应蛋白的变化情况等[11]。

3 临床研究问题构建之后的自检

临床研究计划构建之后，其使命和价值是在高质量的实施和如期结果诞生时才会全部释放。因此在构建临床研究问题时，设计者还需要进行推演、论证，以确认方案所提出的研究问题符合当时医疗需求，即开展自检。自检可遵照图1所示的思路进行。

图1 临床研究问题构建时的自检思路流程

一般而言，临床研究的设计首要任务是提升医疗活动的质量、改善医疗工作，当然这种改善可能体现在不同治疗方案的疗效不同进而寻找更佳的治疗方案[12]上，可能通过研究了解不同治疗方式导致的附加损害[13]，甚至探索不同诊疗行为对患者生活质量的影响[14]、对费用支出的影响。只有当研究能带来医疗活动的发展或问题的解答，才是一项有价值的方案。当自检结论是肯定的，那么才需要进行进一步考虑开展的可能性。

有些研究虽然从学术角度很能激发研究者的兴趣，但属于需要投资较高但收益甚少的研究设计，这无论是官方支持还是企业赞助都难以获得通过。这种情况出现的原因也可以理解为开展一项研究的结果要能带来更多患者的获益、而不是仅仅惠及极少人群。例如，有研究者提出过关于若干种关节修复敷料材料的比较研究；该项或许可以带来更好的创伤修复，但是实际情况却是似乎需要通过改善敷料提升疗效的患者并不是很多，故迟迟没有得到来自任何组织的赞助而停留在想法阶段。因而进行自检时需要考虑的第二个问题是能够带来更大的社会效益、患者获益也是肯定的回答，这样研究问题才可能是有价值的。肯定了有价值之后才进一步考虑可行性。

正是基于以上两个问题进行自检并得到肯定结论的研究才会振奋人心。后续就是借助所能掌握的计算机技术、临床监查、数据处理等执行团队的统计、专业领域背景知识、合作能力以及与非本领域的人沟通的能力[15]等进一步评估是否能够胜任？当上述条件都满足时所构建出的研究问题，才是实际可行、有价值的研究问题。其后，即可进一步完善研究方案了。

4 结语

一种药物获批上市只是被允许临床广泛应用，但若无充分的经验和证据支持，那么仅仅获得市场准入资格与在临床应用中发挥出应有的医疗价值之间还存在很大的距离，器械亦然。为了让药物得到合理的使用就需要开展临床研究，即使药物以更合理的方式更有效且安全的应用于最适宜患者。如回顾分析Ⅱ型糖尿病患者（包括糖尿病治疗相关的成本和属性在内，及其门诊、住院、急救等其他所有成本和人口学因素、合并症等相关性[16]）以解答该病治疗中医生、患者都所关心的问题，包括不同治疗方案的总花费、费用中各类项目占比、低血糖发生的相关因素等。

因此，临床研究方案设计看似容易，但要做到“知行合一”，将知识运用到解决实际医疗问题中去，仍有很多需要探讨的地方。临床研究问题构建的好坏是决定研究是否能够顺利开展以及开展后价值如何的关键所在，如何去构建一个好的研究问题，是需要不断学习、实践与总结的。

[1] 彭晓霞, 唐迅. 临床研究设计,第4版[M]. 北京:北京大学医学出版社,2017:14.

[2] 王行环. 基于临床实践的研究选题与转化[J]. 武警医学,2017,28(2): 109-14.

[3] 邬兰,田国祥,王行环,等. 临床试验的注册及注册平台比较分析[J].中国循证心血管医学杂志,2017,9(2):129-34.

[4] 翁鸿,任学群,王行环,等. 临床研究的选题原则及选题[J]. 中国循证心血管医学杂志,2017,9(3):257-60.

[5] 翁鸿,尹庆锋,王朝阳,等. 临床研究方案设计要点之对照药物的选择[J]. 中国循证心血管医学杂志,2017,9(4):385-7.

[6] 曾宪涛,朱婷婷,孟详喻,等. 临床研究设计方案要点之药品上市后再评价研究不良事件的管理[J]. 中国循证心血管医学杂志,2017, 9(5):520-2.

[7] 桂裕亮,陈尊,田国祥,等. 临床研究设计方案要点之临床试验方案设计的几点思考[J]. 中国循证心血管医学杂志,2017,9(6):641-3.

[8] Sherman RE,Anderson SA,Dal Pan GJ,et al. Real-World Evidence -What Is It and What Can It Tell Us?[J]. N Engl J Med,2016,375(23): 2293-7.

[9] 陈卫东,吴限德,许江涛. 个体差异下学术敏锐度培养探析[J]. 黑龙江教育学院学报,2011,30(11):29-30.

[10] 万霞,刘建平,张宏伟,等. 临床干预研究中结局指标的选择方法[J].中西医结合学报,2007,5(1):11-4.

[11] 曾宪涛,孙竹,汤红明. Meta分析系列之十:合格标准的制定[J]. 中国循证心血管医学杂志,2013,5(1):6-9.

[12] 董珍宇,高颖. 松龄血脉康胶囊联合不同降压方案对降压效果的影响[J]. 中西医结合心脑血管病杂志,2013,11(9):1055-6.

[13] 薛峰,付勤. 全关节置换术后抗凝药物安全性评估[J]. 实用药物与临床,2013,16(5): 435-437.

[14] 张红文,王准. 镁加铝辅助治疗反流性食管炎患者的疗效及对其生存质量的影响[J]. 广西医科大学学报,2016,33(4):641-4.

[15] 胡昌勤,成双红. 大数据时代药品质量监管体系发展趋势[J]. 中国新药杂, 2016,25(20):2281-6.

[16] Meng J,Casciano R,Lee YC,et al. Effect of Diabetes Treatment-Related Attributes on Costs to Type 2 Diabetes Patients in a Real-World Population[J]. J Manag Care Spec Pharm,2017,23(4):446-52.

本文编辑：孙竹

Key point of clinical research protocol design -- Framing questions for a study

WENG Hong*, ZHU Fenglei, TIAN Guoxiang, ZENG Xiantao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

ZENG Xiantao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

The fundamental purpose of clinical research is to solve practical problems. Research questions are the critical problems that researchers want to solve through investigation. In order to achieve the original intention of the researchers and to make the design and implementation of the research valuable, a proposed good clinical research question is necessary as the basis of the design and implementation of the research. In this paper, we discuss the requirements of constructing research questions in clinical researches and how to self-inspect the questions.

Clinical research; Clinical trial; Research questions; Designing research plans; Outcomes

R4

A

1674-4055(2017)07-0769-03

国家重点研发计划专项基金(2016YFC0106300)

1430071 武汉,武汉大学中南医院循证与转化医学中心 武汉大学循证与转化医学中心 武汉大学第二临床学院循证医学与临床流行病学教研室;2210008 南京,江苏法迈生医学科技有限公司;3100700 北京,陆军总医院干四科

共同第一作者：朱风雷

曾宪涛,E-mail:zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.01