钬激光联合光动力治疗头面部难治性基底细胞癌和鳞状细胞癌疗效评价

刘盛秀 沈颂科 陈 静 邢林生

·论著·

钬激光联合光动力治疗头面部难治性基底细胞癌和鳞状细胞癌疗效评价

刘盛秀 沈颂科 陈 静 邢林生

目的：评价钬激光联合光动力治疗19例基底细胞癌(BCC)及7例头面部鳞状细胞癌(SCC)的临床疗效。方法：首先采用钬激光对病变组织进行消融，再使用光动力进行联合治疗，随访12～18个月。结果：10例皮损完全消退(BCC8例、SCC2例)；9例(BCC6例、SCC3例)皮损缩小≥50% ；复发6例(BCC4例、SCC2例)，总有效率73.08%。结论：钬激光联合光动力治疗头面部BCC和SCC有效。

基底细胞癌； 鳞状细胞癌； 激光； 光动力； 5-氨基酮戊酸

钬激光(Holmium laser)具有强大的组织消融能力[1]。利用钬激光将隆起性肿瘤组织清除，然后再使用光敏剂进行封包，这样残余肿瘤细胞能更好地吸收光敏剂，这种方式处理后进行的光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)可以更好的消除残存的肿瘤细胞。光动力疗法是一种联合应用光敏剂及相应光源，通过光动力学反应选择性破坏病变组织的新治疗技术，是继手术、放疗、化疗及免疫治疗等肿瘤传统疗法之后，正在研究发展的一种新疗法。表皮常见恶性肿瘤包括：基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)、鲍温病等。目前常规治疗对瘤体巨大、多发、部位特殊的难治性表皮肿瘤效果较差，且治疗后对患者美容影响显著[2]。

本研究对头面部难治性的BCC和SCC应用钬激光联合光动力进行治疗，以期提高此类表皮肿瘤临床疗效，同时改善常规手术方法对美容的负面影响。

1 资料和方法

1.1 临床资料 26例患者来自2013年6月至2015年12月安徽医科大学第一附属医院皮肤科门诊就诊病人，经组织病理确诊为BCC或SCC。其中BCC 19例，SCC 7例。入选标准：①年纪大、体质差，不能胜任常规手术的患者；②瘤体大于3 cm，或者泛发，皮损数目超过3个以上；③结节性或隆起型皮损；④部位特殊如面部、头皮、眼睑、鼻腔周围等，拒绝常规手术和冷冻等。排除标准：①有严重系统性疾病；②光敏史；③皮损单个，且皮损直径小于3 cm，易于手术切除者。

1.2 试剂和仪器 光敏剂由上海复旦张江生物医药股份有限公司生产的5-氨基酮戊酸(ALA)，规格为118 mg/瓶，避光保存。使用时现场配备。光源采用艾拉光动力激光治疗仪(ALA-PDT)，波长635 nm，输出功率0～300 mW连续可调，功率密度0～381.97 mW/cm2。钬激光由安徽合肥安恒光电有限公司生产，波长2.1 μm，输出功率0.5～10 W。钬激光的工作递质为钬-钇-铝石榴石(Holmium Yttrium-Aluminum-Garnet, Ho:YAG)，是利用氪闪烁光源激活嵌在钇-铝石榴石晶体上的稀有元素钬而产生的脉冲式近红外线激光，因此钬激光是属于YAG脉冲式激光。

1.3 治疗方法 按常规激光治疗操作步骤进行，按常规光动力步骤和规范进行光动力治疗学的操作。

1.3.1 激光治疗操作 (a)与患者及家属术前谈话，告知激光手术的可能风险及术后注意事项，使患者的期望值达到合理水平，患者术前签署知情同意书；(b)按常规进行术前准备，根据需要清洁手术区、常规消毒，必要时给予局部麻醉和表面麻醉，麻醉剂的使用应遵循安全、规范的原则；(c)根据对患者的诊断，选择合适的治疗参数，根据皮损情况，选择输出功率1.0～2.5 W。

麻醉满意后，首先采用钬激光对肿瘤组织进行消融，作用光纤距离瘤体组织10 mm左右开始消融，也可把光纤直接插入瘤体组织中进行消融，边消融组织，边使用纱布清除消融的坏死组织，直至瘤体组织完全被清除或清除满意后，再仔细清查残留的基底面是否清晰可见。钬激光的清除范围包括外观正常的皮肤组织，约5～8 mm范围内。治疗时对周围正常皮肤予以妥善保护，工作人员应佩戴护目镜保护眼睛。

1.3.2 光动力治疗学操作 钬激光清除皮损后，局部避光敷贴20% ALA 3～4 h后用KDL-300型光动力(PDT)治疗系统, 输出功率>130 mW，局部照射30分钟，照射时能量密度90～120 mW/cm2。根据照射时患者疼痛程度，调节照射能量参数。每10～14天照射1次，连续照射3～5次，照射结束后，局部外涂抗生素防止感染，1周内避免强光及暴晒。

治疗结束后，予以局部湿敷，保持创面清洁，口服抗生素5～7天；根据创面恢复情况，决定是否再次使用钬激光治疗，在钬激光治疗结束后再次按照上述方案进行光动力治疗；如果局部创面组织再生长或异物残留，可以清洗后再次采用光动力治疗。随访中确定是否再次进行钬激光联合光动力治疗，或单独采用光动力治疗，最后一次治疗后随访6～18个月对治疗结果进行疗效判断或安全性评价。每次随访时观察皮损恢复情况，并记录复发及局部不良反应情况。

1.4 疗效判定标准 采用Dougherty报道的疗效标准[3]。完全反应(CR)为病变消失,仅留色素沉着或色素减退,组织学检查无原有病理改变；部分反应(PR)为皮损缩小50%及以上；无效(NR)为皮损缩小50%以下或无改变。

1.5 随访 所有患者疗程结束1个月后随访，对皮损形态、颜色、面积大小进行评估并判断疗效；随访3个月后取原皮损处组织病理活检判定疗效；此后每2～3个月随访一次，共随访12～18个月。完全反应(CR)为病变消失,仅留色素沉着或色素减退。完全缓解肉眼观表现为病灶消失，局部残留浅表疤痕形成及色素改变，原病灶周围皮肤组织正常；部分缓解为皮损缩小≥50%；无效为皮损缩小<50%或无明显变化。复发为在原消失皮损处出现新发损害。

2 结果

2.1 病例资料 共26例患者资料完整，男11例、女15例；其中BCC 19例、SCC 7例；年龄42～89岁；病史0.5～3年；瘤体最大者位于头皮部位，约4 cm×5 cm；26例患者中皮损单个者23例，皮损多发者3例，其中1例头皮BCC患者皮损数达5枚，最大者达3 cm×4 cm；瘤体大部分隆起于皮肤或头皮表面，部分瘤体表面溃疡形成，其中5例伴感染，有恶臭。

2.2 临床疗效 见图1，2。19例BCC完全缓解8例、部分缓解6例、复发4例、1例在经过3次治疗皮损缓解改用手术治疗；7例SCC完全缓解2例、部分缓解3例、复发2例。26例患者中，完全缓解10例(BCC 8例、SCC 2例)，部分缓解9例(BCC 6例、SCC 3例)，总有效率73.08%。

a右面部皮损治疗前;b接受钬激光治疗1次+ALA-PDT治疗2次后图1 面部基底细胞癌患者

a左面部皮损治疗前;b接受钬激光治疗1次+ALA-PDT治疗3次后图2 面部基底细胞癌患者

2.3 不良反应 所有患者在钬激光和光动力治疗过程中均有不同程度的疼痛不适，但是均能接受治疗；8例BCC和2例SCC患者经过钬激光联合光动力治疗后，均对遗留的疤痕和局部色素改变能够完全接受。

3 讨论

发生于头面部的皮肤肿瘤，如BCC、SCC比较常见，易被患者忽视错过早期治疗机会，多数患者在确诊后首先考虑手术切除。可是临床上常见这些部位的BCC或SCC病史比较长，肿瘤体积较大，特别是位于头面部位，手术切除难度较大，或者担心切除后对容貌影响比较明显，或者位于眼睑等特殊部位，因此一直以来人们不断寻找非手术治疗方法。光动力技术已经在皮肤性病科领域广泛应用二十余年[4]，早期主要用来治疗尖锐湿疣，目前还被用来治疗皮肤肿瘤和痤疮等疾病。无论是BCC，还是SCC等，早期皮损较小、较表浅时，可以通过光动力治疗获得满意疗效，但是发生于头面部的皮肤肿瘤通常呈现隆起性损害，或皮损较大，光敏剂难以渗透到更深部位，作用光的穿透深度也因作用光谱波长的限制，使光动力效果较差，只能对浅表的损害发挥疗效[5]。为解决这些难题，很多学者在增加光敏剂的渗透深度方面进行了研究，如王佩茹等[6]使用梅花针作用于皮损，再使用光动力治疗，从而使光线性角化病、BCC和SCC的预后发生改善；还有很多学者使用点阵激光对发生于面部的扁平疣进行预处理，再使用光动力进行治疗获得满意效果。Gao等[7]曾经使用超脉冲二氧化碳激光或点阵激光对面部扁平疣进行预处理，再使用光动力进行治疗，也取得了满意效果。这些改进的方法在遇到肿瘤体积比较大的时候，仍难以奏效。更多学者还是建议能够手术切除的肿瘤，尽量手术切除，切除不掉或不能彻底切除的非黑素性皮肤肿瘤，可以采取包括光动力等综合方法进行治疗[8]

钬激光在本科已经应用10年余[9]，该激光因为强大的消融组织能力和止血能力，被广泛应用于尖锐湿疣的治疗中，特别是对巨大型尖锐湿疣和发生于腔道内的尖锐湿疣有很好的治疗效果。钬激光强大的消融组织能力和光动力技术结合治疗巨大型尖锐湿疣也取得了很好疗效[10]。

钬激光联合光动力治疗头面部BCC、SCC其优点在于：我们利用钬激光对发生于头面部的隆起性肿瘤组织预先进行处理，主要是逐层消融，把隆起性组织逐步清理掉，然后再使用光敏剂进行封包，这样光敏剂可以很好地被残余肿瘤细胞吸收，这种方式处理后进行的光动力治疗可以很好的消除残存肿瘤细胞。

与SCC相比较，BCC治疗效果相对较好[11]，本研究中，钬激光预处理后的BCC和SCC，使用ALA外涂封包3～4小时后再使用635 nm红光照射30分钟，每次间隔2周，依据皮损恢复情况决定是否再次治疗。对部分浅表性BCC也可以考虑首先用钬激光预处理，使用较小的功率破坏肿瘤浅层，人为地改变肿瘤表面完整性，便于ALA更好的被肿瘤细胞吸收。结果发现8例(占42.11%)BCC 经过3～5次钬激光-光动力治疗，均获得不同程度的缓解，部分患者经过长达0.5～3年随访，仅1例在治疗6次后仍无改善，遂放弃治疗。

有研究显示光动力治疗SCC效果明显[12，13]，但本研究显示SCC的治疗效果并不特别理想。很多患者虽然经过钬激光-光动力处理后，皮损体积经过短暂的减小后，再次增生，并出现扩大的趋势，这也是钬激光联合光动力治疗头面部皮肤肿瘤缺点所在，不如手术可以一次彻底清除病灶。本研究中7例SCC仅有2例(28.57%)在经过5～8次的钬激光-光动力治疗后呈现完全缓解，但是有2例患者分别经过7次和9次的钬激光-光动力治疗，缓解并不明显，甚至皮损在经历短暂的缩小后再次逐步扩大，说明治疗失败。本研究提示光动力更适合BCC，分析这与SCC的生物学活性相关[14]。

本研究中，所有患者在进行钬激光预处理时，因为局部使用麻醉剂，疼痛均能够忍受，但是在随后进行的光动力治疗中，超过2/3的患者诉疼痛较剧，难以忍受。为减轻光动力治疗中的疼痛，常常在治疗前再次使用表面麻醉剂利多卡因乳膏。

钬激光处理后的皮损，在经过光动力治疗后，局部形成疤痕几乎在所有较大的或隆起型或结节型的BCC或SCC中均有表现，但是相比较肿瘤皮损而言，患者更能接受这种疤痕或局部色素改变[15]。本研究中，所有患者的选择均为隆起型损害，或皮损面积较大的损害，或患者年龄较大，不愿接受手术治疗，或者手术治疗难度大等，因此，无论是BCC，还是SCC，获得完全缓解效果并不理想，但是作为对临床难以处理的，巨大型非色素性皮肤恶性肿瘤，钬激光联合光动力仍然是值得选择的治疗手段。

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(收稿：2017-03-29 修回：2017-06-03)

Efficacy of combination of Holmium laser and photodynamic therapy for the treatment of refractory basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma of head and face

LIUShengxiu,SHENSongke,CHENJing,XINGLinsheng.

DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

LIUShengxiu,E-mail:liushxiu@126.com

Objective: To assess the clinical efficacy of holmium laser combined with photodynamic therapy in the treatment of 19 patients with refractory basal cell carcinoma (BCC) and 7 patients with squamous cell carcinoma (SCC). Methods: Firstly the lesion was removed by holmium laser, then followed by photodynamic therapy. The clinical efficacy was assessed after 12 to 18 months. Results: The lesions were complete remission in 10 cases (8 of BCC, 2 of SCC), partial remission more than 50% in 9 cases (6 of BCC, 3 of SCC) and the total effective rate was 73.08%.Conclusion: Holmium laser combined with photodynamic therapy is effective in the treatment of refractory BCC and SCC on head and face.

basal cell carcinoma; squamous cell carcinoma; laser; photodynamic therapy; 5-aminolevulinic acid

安徽医科大学第一附属医院皮肤科,安徽合肥，230022

刘盛秀，E-mail: liushxiu@126.com