CMA技术产前诊断van der Woude综合征1例

卢建 黄伟伟 李怡 周伟宁

（广东省妇幼保健院医学遗传中心，广东广州 510010）

CMA技术产前诊断van der Woude综合征1例

卢建 黄伟伟 李怡 周伟宁

（广东省妇幼保健院医学遗传中心，广东广州 510010）

唇裂和（或）腭裂是最常见的出生缺陷之一，根据是否伴有身体其他先天畸形，唇腭裂又分为孤立型或综合征型。目前已知综合征型唇腭裂超过300个，其中范德伍综合征（van der Woude syndrome，VWS）是最常见的唇腭裂综合征之一，占唇腭裂发病总数的2%。它的主要临床表现有下唇部凹陷或瘘管、唇裂和（或）腭裂、悬雍垂裂、牙齿发育不全等。遗传模式呈常染色体显性遗传，其发病率约为1／35 000～1／100 000。

1 临床资料与方法

1.1 临床资料 孕妇33岁，G4P2A1，此次停经24＋周，超声发现唇腭裂（图1）来本科室进行咨询。丈夫35岁，2人非近亲结婚，育有2女，体健，家族中无唇腭裂患者。孕妇妊娠期内无抽烟、嗜酒史，无服用药物及射线接触史。在充分知情同意后，对孕妇行羊膜腔穿刺抽取胎儿羊水细胞。

图1 胎儿羊水细胞核型结果（46，XY）

1.2 方法

1.2.1 染色体 G显带制备使用羊水原位培养法对羊水细胞进行培养，常规G显带（320～400条带）检测。

1.2.2 染色体微阵列分析（CMA） 使用QIA GEN公司生产的Qiamp DNA Blood Mini Kit对羊水细胞进行基因组DNA的提取，使用美国昂飞公司生产的cyto 750k芯片进行CMA检测。检测结果使用Chromosome Analysis Suite（Ch AS；ver sion 2.1）.软件进行分析。

1.3 结果 胎儿染色体G显带结果显示为正常的核型结果（图2）。CMA发现1号染色体1q 32.1 q32.2位置发生缺失（图3），片段大小约3.6Mb（arr［hg19］1q32.1q32.2（207，158，834 210，795，956）x1）。该缺失区域包含30个已知基因，其中包括IRF6等在内的21个基因为OMIM数据库收录基因。

图2 胎儿超声提示胎儿唇裂合并腭裂声像

图1 胎儿羊水细胞CMA发现1q32.1 q32.2区域3.6Mb缺失

2 讨论

本例胎儿1q32.1 q32.2位置发现有一3.6Mb的缺失，胎儿表型为唇腭裂。通过数据库检索发现该缺失区段内并无已知的微缺失综合征，致病性CNV的报道也很少。通过对所含基因进行分析，发现犐犚犉6基因与胎儿唇腭裂表型相关。

犐犚犉6基因编码一种转录因子，它通过与DNA的特定区域结合控制特定基因的活动，其在胚胎早期发育过程中发挥着重要作用。犐犚犉6基因的突变或缺失可导致细胞中功能蛋白产生减少从而影响组织的发育和脸部的成熟，导致van der Woude综合征的症状和体征［1］。

VWS患者中发现超过70%的个体存在犐犚犉6基因的突变，但整个或部分犐犚犉6基因缺失导致VWS报道非常罕见，仅占不足2%［2］。犐犚犉6突变也可导致翼状胬肉综合征（popliteal pterygium syndrome，PPS），鉴别诊断主要是除唇腭裂表型外还包括翼状胬肉、并指、外生殖器异常等。其分子机制考虑可能VWS是由于犐犚犉6基因半剂量不足导致，而PPS是由于显性负突变导致。

检索DECIPHER数据库发现该区域内有2例片段缺失的病例报道（Patient：133和288297）。Patient：133缺失片段位于1q32.2，大小约266Kb（chr1：209894262 210160851），包含有犐犚犉6基因，患者表现为智力低下、唇裂等；Patient：288297缺失片段位于1q32.2，大小约969Kb（chr1：208521272 209489818），不包含犐犚犉6基因，患者表现为肌张力低下和发育迟缓。文献检索发现4例犐犚犉6基因所在区域缺失导致VWS的病例报道［3 6］，缺失范围为1～3Mb。其中Salahshourifar（5）报道的个体除了VWS症状外还表现有生长迟缓、畸形等症状。

综合以上信息，本例胎儿唇腭裂是由于犐犚犉6基因缺失导致，鉴于缺失范围较大且包含基因较多，不排除胎儿出生后还可能表现有神经发育性症状，如智力低下、肌张力低下、发育迟缓等。

总之，本例唇腭裂胎儿通过CMA发现了1号染色体1q32.1 q32.2区域3.6Mb缺失，该缺失是导致胎儿唇腭裂的主要原因。CMA技术对产前胎儿结构异常检测具有显著的优势，可以帮助检测核型分析无法检测的染色体微小缺失与重复［7］，其结果不仅可以帮助医生进行诊断而且可以帮助评估胎儿预后。

［1］ Kondo S，Schutte BC，Richardson RJ，et al.Mutations in IRF6 cause Van der Woude and popliteal pterygium syn dromes［J］.Nat Genet，2002，32：285 289.

［2］ Pagon RA，Adam MP，Ardinger HH，et al.GeneReviews［M］.Seattle（WA）：University of Washington.2016.

［3］ Schutte BC，Basart AM，Watanabe Y，et al.Microdeletions at chromosome bands 1q32 q41 as a cause of Van der Woude syndrome［J］.Am J Med Genet，1999，84：145 150.

［4］ Sander A，Schmelzle R，Murray J.Evidence for a microde letion in 1q32 41 involving the gene responsible for Van der Woude syndrome［J］.Hum Mol Genet，1994，3：575 578.

［5］ Salahshourifar I，Halim AS，Sulaiman WA，et al.De novo interstitial deletion of 1q32.2 q32.3 including the entire IRF6 gene in a patient with oral cleft and other dysmorphic features［J］.Cytogenet Genome Res，2011，134：83 87.

［6］ Ene Choo Tan，Eileen CP Lim，Seng Teik Lee.De novo 2.3 Mb microdeletion of 1q32.2 involving the Van der Woude Syndrome locus［J］.Mol Cytogenet，2013，6：31.

［7］ 染色体微阵列分析技术在产前诊断中的应用协作组.染色体微阵列分析技术在产前诊断中的应用专家共识［J］.中华妇产科杂志，2014，49（8）：570 572.

R714.55

B

2016 10 07）

编辑：宋文颖

10.13470／j.cnki.cjpd.2017.01.015