不同剂量和不同剂型甘草酸苷制剂对甲醛和硫酸镍皮肤斑贴试验的影响

林利虹，杜 娟，杨 松，张 菁

不同剂量和不同剂型甘草酸苷制剂对甲醛和硫酸镍皮肤斑贴试验的影响

林利虹，杜 娟，杨 松，张 菁

林利虹

目的 研究复方甘草酸制剂对甲醛和硫酸镍皮肤斑贴试验的影响。方法 选择甲醛和硫酸镍皮肤斑贴试验阳性的患者96例，首次斑贴试验结束后先后给予不同剂量及不同剂型甘草酸苷制剂进行干预。中剂量复方甘草酸苷片50 mg，每日3次口服，连续治疗2周；2个月后给予高剂量复方甘草酸苷片75 mg，每日3次口服，连续治疗2周，均在治疗干预后2周进行斑贴重复试验；2个月后给予静脉干预（复方甘草酸苷注射液60 ml/d），于治疗干预后1周进行斑贴重复试验，并分析不同剂量及剂型复方甘草酸苷制剂对甲醛和硫酸镍皮肤斑贴试验的影响。结果 中剂量干预后92例斑贴试验阳性，其中15例为弱阳性（+），75例为强阳性（++），2例为极强阳性（+++），无阴性检查结果，反应程度Z=-3.367，P=0.001。高剂量干预后79例阳性，其中40例为弱阳性（+），39例为强阳性（++），10例为阴性（-），反应性质Z=-5.792，P=0.000；反应程度Z=-8.774，P=0.000。静脉干预后23例阳性，其中11例为弱阳性（+），12例为强阳性（++），36例为阴性（-），反应性质Z=-8.024，P=0.000；反应程度Z=-9.683，P=0.000。结论 复方甘草酸苷高剂量和采用静脉注射可对甲醛和硫酸镍皮肤斑贴试验产生明显抑制作用，并对诱发的变应性接触性皮炎有一定的临床疗效。

皮炎，变应性，接触性；复方甘草酸苷；斑贴试验

[J Pract Dermatol, 2017, 10(3):148-150]

复方甘草酸苷制剂是以甘草甜素为主要成分的复方制剂，由甘氨酸、甘草酸铵、半胱氨酸等组成，具有抗炎、抗病毒及免疫调节等作用，同时具有类糖皮质激素样作用，而无糖皮质激素样的不良反应，临床上广泛用于皮肤科及肝病等的治疗，如银屑病、白癜风、过敏性紫癜、湿疹、荨麻疹、接触性皮炎、斑秃等。皮肤斑贴试验主要用于Ⅵ型变态反应的变应原检测，在临床上主要用于检测接触性变应原，是协助诊断接触性皮炎的重要检查手段，但是其临床应用受条件限制[1]。目前已有研究表明，使用抗组胺药时常规剂量和高剂量对检测皮肤变应原的斑贴试验无明显影响[2]，但目前复方甘草酸苷制剂对皮肤斑贴试验影响的研究尚未得到证实。为进一步了解复方甘草酸苷制剂对皮肤斑贴试验的影响，笔者对不同剂型和剂量复方甘草酸苷制剂对甲醛和硫酸镍皮肤斑贴试验的影响干预分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年7月—2016年6月在我院皮肤科门诊进行甲醛和硫酸镍皮肤斑贴试验阳性的皮炎患者96例，其中男39例，女57例，年龄16 ～ 70岁，平均年龄（34.4±6.8）岁，病程3 d～15年。皮炎部位：头部53例，手部27例，其他部位16例。本研究受试患者均经我院医学伦理委员会批准，且知情同意。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准：①临床诊断为变应性皮炎的患者[3]，处于非急性期；②实验前2周需停服糖皮质激素及试验前3 d需停用抗组胺药；③斑贴试验中甲醛或镍检查呈阳性；④斑贴试验过程中患者不应进行治疗、不喝酒及不洗澡等。

排除标准：①患有特应性皮炎、脂溢性皮炎和原发性刺激性皮炎；②测试部位有皮损患者真菌检查阳性；③受试前1个月有使用糖皮质激素治疗史和免疫调节剂史；④受试前有曝晒及紫外线照射史；⑤对复方甘草酸制剂过敏者。

1.3 方法

斑贴试验：斑贴试验及皮肤过敏测试器（综合系列BY-08，北京百亿怡达科技有限公司），复方甘草酸苷（美能，日本米诺发源制药株式会社）。将装有甲醛或硫酸镍的斑试器贴于患者背部脊柱两侧的正常皮肤（重复性斑贴试验干预部位应在首次斑贴试验阳性结果部位的对侧进行），如发生强烈反应，应除去斑试物，于48 h后除去斑试器，30 min后观察结果，并在72 h内评估皮炎患者的皮肤反应。首次斑贴试验结束后先后给予不同剂量和不同剂型甘草酸苷制剂进行干预：①中剂量（复方甘草酸苷片50 mg，每日3次口服，连续干预2周），于干预结束后行斑贴试验；②二次斑贴试验后2个月，开始高剂量干预（复方甘草酸苷片75 mg，每日3次口服，连续干预2周），干预结束后行斑贴试验；③三次斑贴试验后2个月，开始静脉干预（复方甘草酸苷注射液60 ml每日1次静脉滴注，连续1周），于干预后行斑贴试验。

1.4 疗效判定标准

参照国际接触性皮炎研究组（ICDRG）标准[1]：①（-）为阴性反应；②（±）为可疑阳性反应（轻度红斑）；③（+）为弱阳性反应（红斑、少量丘疹）；④（++）为强阳性反应（红斑、浸润、水疱及丘疹等）；⑤（+++）为极强阳性反应（强烈红斑、浸润、出现大疱）[4]。判定结果由专人分析，注重对患者随访观察。

1.5 统计学方法

采用软件SPSS19.0进行数据处理分析，应用秩和检验进行对等级资料分析：①反应性质改变编秩分析方法：－编为0，+、++、+++编为1；②反应程度改变编秩分析方法：－、+、++、+++分别编为0、1、2、3；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验完成情况

复方甘草酸苷中剂量患者中4例退出，其中出院1例，未按规定服药3例；高剂量患者中3 例退出，其中出院1例，未按规定服药2例；静脉干预患者中4例退出，未按规定用药2例，不愿接受治疗26例，合并其他用药2例，详情见表1。

表1 斑贴试验完成情况分析（n）

2.2 测定结果

中剂量干预后92例阳性患者中，15例为弱阳性（+），75例为强阳性（++），2例为极强阳性（+++），由于中剂量中无阴性检查结果，故以反应性质方面评价对皮肤斑贴试验无干扰；以反应程度评价，Z=-3.367，P=0.001。高剂量干预后79例患者中，40例为弱阳性（+），39例为强阳性（++），10例为阴性（-），以反应性质方面评价，Z=-5.792，P=0.000；以反应程度评价，Z=-8.774，P=0.000。静脉干预中23例阳性患者中，11例为弱阳性（+），12例为强阳性（++），36例为阴性（-），以反应性质方面评价，Z=-8.024，P=0.000；以反应程度评价，Z=-9.683，P=0.000。

由于本实验中不同剂量和剂型的复方甘草酸苷制剂在皮肤斑贴试验过程中均有中途退出或不愿参加试验者，为避免试验过程中中途退出者对分析结果的统计学分析偏差，故参照意向性分析原则，不论失访或脱落的患者，在统计时均按原有入组人数进行统计。而在统计随访结局时采用敏感性分析，进行最差情况分析即所有中途退出的患者作为皮肤斑贴试验强阳性，结合表1中分析结果，采用以所有患者作为临床试验分析，推测中途退出者的皮肤斑贴试验反应程度评价为强阳性（++），并纳入进行分析：中剂量中反应性质评价无干扰，反应程度评价，Z=-3.351，P=0.003；高剂量中反应性质评价Z=-5.521，P=0.000，反应程度评价，Z=-8.674，P=0.000；静脉干预中以反应性质方面评价，Z=-7.208，P=0.000，反应程度评价，Z=-9.215，P=0.000，上述结果均具有统计学意义（P＜0.01）。

3 讨论

近年来，复方甘草酸苷制剂临床上已用于治疗各种皮肤病，具有抗炎、抗变态反应及免疫调节等作用，其安全性较高、不良反应少和复发率低[5]。在皮肤病中皮炎湿疹类疾病发病复杂，多数为变应性接触性皮炎，易反复发作和不易治愈。目前，斑贴试验作为一种简单、可靠的查找接触性皮炎变应原的检测方法[6]，能用于临床指导避免接触含有变应原的物质，减少皮炎的复发[7]。以往研究显示，斑贴试验检查变应原中阳性率较高的分别为硫酸镍、硫柳汞、芳香混合物及甲醛等[8-11]，故本实验选择硫酸镍和甲醛作为斑贴试验变应原。有报道显示，使用抗组胺类药物如常规剂量及高剂量的氯雷他定对皮肤斑贴试验无明显影响和抑制作用[2]，但关于复方甘草酸苷制剂对皮肤斑贴试验的影响研究报道较少。

本试验研究结果显示，复方甘草酸苷中剂量未出现阴性测定结果，但能对斑贴试验反应程度产生影响（P＜0.01）；高剂量和静脉干预患者中测定结果均出现一定的阴性改变，对斑贴试验测定具有显著抑制作用（P＜0.01），并对斑贴试验反应程度产生影响（P＜0.01）。另外，本研究采用了意向性分析原则，推测中途退出者的皮肤斑贴试验反应程度评价中由强阳性（++）转变成阴性（-），并进行分析，结果显示上述中、高剂量及静脉干预患者中相关斑贴试验测定结果无明显变化。提示，复方甘草酸苷高剂量和采用静脉注射可对皮肤斑贴试验（镍阳性、甲醛阳性）产生明显抑制作用，并对诱发的变应性接触性皮炎具有一定的临床疗效。分析其原因可能为复方甘草酸苷制剂中主要活性成分为甘草次酸的聚合物，其化学结构与糖皮质激素类结构相似，具有活化自然杀伤（NK）细胞、调节T淋巴细胞活化及诱发干扰素的产生等作用，并能降低毛细血管的通透性，减少充血，抑制吞噬细胞功能，阻止炎性递质的释放和补体参与炎症反应[12]。此外，复方甘草酸苷制剂还能增强树突状细胞的抗原提呈能力[13]，增强Th1效应细胞反应能力。

综上所述，复方甘草酸苷制剂对变应性接触性皮炎的治疗具有一定的疗效，不良反应小，耐受性好，并对皮肤斑贴试验具有一定的抑制作用。

[1] 中国医师协会皮肤性病学分会过敏与临床免疫专业委员会. 斑贴试验临床应用专家共识 [J]. 中华皮肤科杂志, 2015, 48(1):8-10.

[2] Chen XJ, Chen LL, Shi X, et al. The effect of desloratadine on patch test reactions in Chinese patients [J]. Asian Pac J Allergy Immunol, 2012, 30(3):209-213.

[3] 赵辨. 中国临床皮肤病学 [M]. 南京: 江苏科学技术出版社, 2010: 717-742.

[4] Rycroft RJG, Menne T, Frosch PJ, et al. Textbook of contact dermatitis [M]. 2nd ed. Berlin: Springer 2 Verlag, 1995:241-265.

[5] Mohanmed Z, Bhouri A, Jallouli A, et al. Alopecia areata treatment with a phototoxica dose of UVA and topical 8-methoxypsoxy psoralen [J]. J Eur Acad Dermatol Venreol, 2005, 19(5):552-555.

[6] Schwitulla J, Brash J, Loffler H, et al. Skin irritability to sodium laury sulfate is associated with increased positive patch test reactions [J]. Br J Dermatol, 2014,171(1):115-123.

[7] 贾云玲, 孙杰, 王兴刚. 斑贴试验在诊断接触性皮炎中的应用与体会 [J]. 中国工业医学杂志, 2012, 22(3):191-192.

[8] 付兰芹, 谢文红. 530例皮炎湿疹类皮肤病斑贴试验结果分析 [J].中国预防医学杂志, 2006,7(5):412-414.

[9] Nijhawan RI, Jacob SE. Contact alternatives to nickel [J]. Dermatitis, 2013,24(5):222-226.

[10] 郭焱, 孙晓东, 施辛, 等. 复方甘草酸苷对皮肤斑贴试验的影响 [J].中华皮肤科杂志, 2016, 49(6):402-405.

[11] 江明. 85例面部皮炎患者过敏原检测与诱因分析 [J]. 实用皮肤病学杂志, 2014, 7(6): 430-431.

[12] 尤立平, 自彦平, 刘永生, 等. 复方甘草甜素治疗亚急性、慢性湿疹疗效观察 [J]. 中国药房, 2003,14(1):37.

[13] Bordbar N, Karimi MH, Amirghofran Z. The effect of glycyrrhizin on maturation and T cell stimulating activity of dendritic cells [J]. Cell Immunol, 2012, 280(1):44-49.

Effect of different doses and different formulations of glycyrrhizin preparations on skin patch test results of formaldehyde and nickel sulfate

LIN Li-hong，DU Juan，YANG Song，et al
Department of Dermatology, the Third People's Hospital of Hubei Province, Wuhan 430033, China

Objective To evaluate the effect of compound glycyrrhizin on skin patch test results of formaldehyde and nickel sulfate. Methods A total of 96 patients who showed moderate positive patch test reactions to nickel sulfate or formaldehyde were enrolled into this study. After the first patch test, the patients were treated with different doses and different dosage forms of glycyrrhizin in succession. Firstly, the patients were treated by middle-dose medicine for 2 weeks(compound glycyrrhizin glucoside piece, 50mg, tid, orally), then, the patients were treated by high dose the same medicine(compound glycyrrhizin glucoside piece, 75mg, tid, orally) for another 2 weeks, finally the patients were treated by the intravenous dosage form(glycosides compound glycyrrhizin injection, 60ml, qd, intravenous drip) for 1 week. The interval between every two courses was two months, and the patch test was repeated after every course, then the effect of the different doses and formulations of compound glycyrrhizin preparations on the patch test results of formaldehyde and nickel sulfate was analyzed. Results Totally, 92 patients completed the middle-dose compound glycyrrhizin intervention trial, repeated patch test results were as follow: 15 cases of weakly positive (+), 75 cases of strong positive (++), 2 cases of strong positive (+++) and no patient was negative. Significant differences were observed in the degree of reactivity (Z=-3.367, P=0.001). For the patch test results of the 89 patients who completed high dose intervention trial, 40 cases was weakly positive (+), 39 cases was strong positive (++), 10 cases was negative (-), reaction properties of qualitative results: Z=-5.792(P=0.000) and degree of reactivity: Z=-8.774(P=0.000). For the 59 patients who completed the intravenous injection intervention, repeated patch test results were as follow: 11 cases of weakly positive (+), 12 cases of strong positive (++), 36 cases were negative, reaction properties of qualitative results: Z=-8.024(P=0.000) and degree of reactivity: Z=-9.689(P=0.000). Conclusion Both high-dose oral compound glycyrrhizin and intravenous compound glycyrrhizin could evidently suppress skin patch test reactions of formaldehyde and nickel sulfate, and exert a certain clinical curative effect on the allergic contact dermatitis induced by the same substance.

Dermatitis，allergic contact；Compound glycyrrhizin；Patch tests

R758.22

A

1674-1293(2017)03-0148-03

2016-10-26

2017-02-27）

（本文编辑 耿建丽）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170306

430033 武汉，湖北省第三人民医院皮肤性病科（林利虹，杜娟，杨松，张菁）

林利虹，副主任医师，研究方向：面部皮肤病，老年性皮肤病，性传播疾病等，E-mail: 1071767370@qq.com

张菁，E-mail: 23658213@qq.com