超声内镜在胰腺癌诊断与治疗中的应用研究进展

李超斌，杨成刚，李森林

(1泰山医学院聊城临床学院，山东聊城252000；2聊城市人民医院)

超声内镜在胰腺癌诊断与治疗中的应用研究进展

李超斌1,2，杨成刚1,2，李森林1,2

(1泰山医学院聊城临床学院，山东聊城252000；2聊城市人民医院)

近几年超声内镜(EUS)技术迅猛发展，其可显示胰腺癌的大小，肿瘤是否侵犯周围血管、组织，及有无周围淋巴转移等，具有较高的TNM分期诊断率，是胰腺肿瘤特别是小胰腺癌的首选诊断方法。EUS引导下药物注射治疗、抗肿瘤病毒载体植入、放射性粒子植入术、腹腔神经节阻滞等技术的基础与临床研究，也为晚期胰腺癌患者开辟了新的治疗途径。

超声内镜；胰腺癌；细针穿刺活检；放射性粒子植入术；神经节阻滞术

胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，其中位生存期仅6个月[1]。这是由于大多数胰腺癌具有高转移倾向[2]，早期无明显临床症状，在发病晚期才被诊断，且对治疗的有效反应有限[3]。胰腺位于腹膜后，位置较深且毗邻多条重要血管，周围结构复杂，诊断胰腺癌的各种肿瘤标记物缺乏特异性，一般仪器如普通超声、CT检查难以发现。因此，90%以上的患者发现此病已为晚期，且多出现局部浸润及远处转移而无法根治，手术切除率仅10%～20%，5年生存率<5%[4]。因此，早发现、早诊断、早获得病理诊断是有效治疗胰腺癌及改善其预后的关键。超声内镜(EUS)技术在胰腺病的诊断、治疗方面具有一定优势，其不仅为胰腺癌的术前分期和手术切除提供重要依据，且以EUS引导下的药物注射治疗、抗肿瘤病毒载体植入等基因重组技术的发展，也为晚期胰腺癌患者开辟新的治疗途径[5]。现就EUS在胰腺癌的诊断和治疗方面的研究进展综述如下。

1 EUS在胰腺癌诊断方面的研究

早期胰腺癌是指肿瘤直径不超过2 cm，局限于胰腺实质内，无胰腺外浸润及淋巴结转移的胰腺癌，相当于TNM分期中的T1期；而临床上的小胰腺癌指肿瘤直径不超过2 cm的胰腺癌[6]，无论是否有胰外浸润或淋巴结转移。临床观察发现，肿瘤直径在1～2 cm的胰腺癌常伴局部侵犯，术后5年生存率亦不佳。因此，有学者认为应将早期胰腺癌的诊断标准定为直径不超过1 cm，此时肿瘤均局限于胰腺导管上皮内，预后佳。早期胰腺癌通常无明显临床症状，发病隐匿，部分可表现为消化系统或者内分泌系统的非特异性症状，如不规律腹痛或腰背痛、不明原因的消化不良或腹泻、不明原因的体质量减轻、无肥胖或家族史的新发糖尿病等。由于胰腺位于腹膜后，一般的常规检查很难早期发现胰腺癌；一旦确诊，又均为中晚期，治疗与预后不佳。

EUS是胃肠道内镜检查中最为精确的影像学方法，近年来已逐渐成为胰腺和胆道疾病的重要诊断技术之一。胰腺癌的EUS 影像特征为圆形或结节状低回声实质占位性肿块，内部可见回声高低不均的斑点, 边缘粗糙不规则，典型病灶周边可呈火焰状。侵犯周围大血管(如门静脉、脾脏血管、肠系膜血管、腹腔血管)时，可呈现血管边缘粗糙及被肿块压迫、边界消失等现象。至于肿块周围出现类圆形、大小不等的略低回声区域，则应高度怀疑淋巴结转移的可能。因此，EUS可同时显示胰腺癌的大小，肿瘤是否侵犯周围血管、组织及有无周围淋巴转移等，具有较高的TNM分期诊断率[7]。经临床实践验证，EUS已成为诊断胰腺疾病、特别是小胰腺癌的首选方法，对小胰腺癌的诊断精确度高于CT[8]。肿瘤直径越大, 超声识别其性能特征的准确性越低, EUS 评估直径不超过3 cm 的胰腺癌肿块大小的准确率达 90%, 而对于直径>3 cm 者准确率仅 30%。这可能也是囊腺癌、巨细胞癌等 EUS 检出率较低的部分原因。EUS 对于小胰腺癌的诊断优越性最早为日本学者Ariyama 等[9]所报道, 他认为检测小胰腺癌, 尤其对直径不超过1 cm 的胰腺癌, EUS 最敏感。Xu等[7]也报道 EUS 在检查小胰腺癌时比 CT 和 MRI 准确，最小可检查出直径仅 5 mm 且其他方法无法检出的胰腺肿块。回顾性研究分析显示，188例小体积胰腺占位病灶的EUS及其他影像学检查结果证实，EUS诊断小胰腺癌的准确率为95.6%，优于普通超声(58.6%)、CT(77.4%)、MRI(76.2%)及内镜逆行胰胆管造影(ERCP，85.3%)。ERCP虽然是主要的诊断方法之一，但诊断率也较低[7]。

随着超声内镜技术的发展，EUS引导下细针穿刺活检(EUS-FNA)在临床上被广泛用于消化道及周围病变的诊断及分期，提高了胰腺占位性病变的诊断率[10]。EUS-FNA可直接获取胰腺占位性病变组织的细胞，用于胰腺占位病灶的细胞病理学诊断，在胰腺癌的早期诊断方面具有很大优势。Naorsa等[11]对43例胰腺占位病变行EUS-FNA，得出EUS-FNA总体敏感性75%、特异性100%、准确性79%。国内报道[12]，EUS-FNA的准确率为80%、敏感性为72.7%、特异性为100%、阳性预测值为100%、阴性预测值为57.1%，PET-CT检查的准确率为75%、敏感性为66.7%、特异性为83.3%、阳性预测值为80%、阴性预测值为71.4%，EUS-FNA优于PET-CT检查。与普通超声及CT等引导的经皮穿刺相比，EUS缩短了穿刺距离，对正常组织损伤较小，可精确穿刺直径小于1 cm的胰腺占位，而且可对穿刺针头进行实时监控。胰腺彩色多普勒功能可实时观察病灶周围血管，故EUS-FNA具备安全性高、并发症少等优势[13]。

胰腺癌ERCP检查表现为主胰管及其主要分支的狭窄、扩张、阻塞、扭曲、充盈缺损、不规则囊性扩张以及造影剂胰管外渗出、排空延迟和不显影等。但是，ERCP检查有一定的失败率和并发症，且对未侵犯胰管的病变会出现漏诊，且ERCP也不能提供肿瘤的局部或远处转移情况[14]。相对于ERCP，研究报道EUS-FNA穿刺后的并发症发生率为2%～5%[15, 16]。其中囊性病灶穿刺的并发症发生率多于实性病灶，最常见的并发症为出血，且多为自限性。因此，EUS-FNA操作比较安全，造成出血及肿瘤播散的可能性极小。众多研究表明，由于EUS探头体积小、分辨率高，经过胃肠道以最短距离扫描胰腺，从而克服了影响其他影像学检查的不利因素，如肠道积气等，能清楚的显示胰腺占位积气与周围组织的关系和局部淋巴结等情况。另有报道[17]发现，EUS-FNA与分子生物学技术相结合可提高胰腺癌的诊断率， EUS-FNA穿刺样本的相关分子标志物的检查也为胰腺癌的早期诊断提供新的方法。

2 EUS在胰腺癌治疗方面的应用

2.1 EUS引导下注射药物 EUS引导下胰腺癌注射治疗主要是将药物、免疫抑制剂或携带抑癌基因的腺病毒载体通过穿刺针对瘤体进行局部注射[18]。体外实验在EUS引导下注射细胞毒性药物治疗胰腺癌，如2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷及紫杉醇等于EUS引导下注射后在胰腺组织内高浓度持续存在[19]。尽管EUS引导下注射细胞毒性药物还未应用于临床，但这些动物实验均为晚期胰腺癌的微创治疗提供了理论基础。EUS引导下将病毒载体注入肿瘤内治疗晚期胰腺癌是最新发展起来的方法[20]。基因重组人5型腺病毒(H101)就是利用基因工程技术对人类5型腺病毒进行基因重组得到的一种溶瘤病毒，目前EUS引导下将溶瘤病毒H101植入胰腺肿瘤组织内治疗晚期胰腺癌已应用于临床[21]。

2.2 EUS引导下放射性粒子植入术 放射性粒子用于局部治疗胰腺癌，已证明为安全有效的治疗方法[22]。EUS引导下放射性碘粒子植入术治疗晚期胰腺癌，主要是利用放射性碘125粒子在肿瘤组织中高剂量照射杀死肿瘤细胞，是治疗晚期胰腺癌的一项新技术[23]。该技术具有定位准确、穿刺距离短、创伤小、粒子空间分布更均匀、并发症发生率低等优点，尤其适用于身体一般状况差无法耐受手术的患者。研究显示，EUS引导下放射性碘125粒子治疗胰腺癌可明显的缓解胰腺癌患者的肿瘤疼痛且并发症较少。植入放射性碘125粒子后进行化疗，可以明显延长患者无进展生存周期(PFS)和生存周期[24]。因此，碘125粒子定向植入术对晚期胰腺癌患者可能是一种安全的选择，但这种治疗属于局部治疗，仍需要联合手术、放化治疗等手段，以期达到更好的效果。

2.3 EUS引导下腹腔神经节阻滞(EUS-CPN) EUS-CPN是通过向腹腔神经节注射化学药物，使神经节溶解或破坏，从而起到阻滞神经、缓解疼痛的作用，是缓解胰腺癌患者所致顽固性疼痛的安全有效方法[25]。研究表明，79%～88%的患者接受EUS-CPN治疗后疼痛可得到持续缓解，82%～91%的患者止痛药剂量无明显增加、止痛剂无明显升级，78%的患者疼痛缓解时间可达24周[26]。Wyse等[27]进行了一项随机双盲对照研究，对不可切除胰腺癌EUS引导下早期行CPN预防腹痛。研究结果表明，EUS-CPN组疼痛较对照组明显减轻，但对患者生活质量和总生存时间没有影响。

2.4 EUS引导下的其他治疗 EUS引导下治疗中晚期胰腺癌的其他方法，包括EUS引导下射频消融治疗[28]、EUS引导下光动力治疗、EUS引导下胆胰管引流术等，目前这些技术还处于实验研究阶段。

综上所述，EUS引导下对胰腺癌的诊断和治疗手段越来越多，关于EUS的新技术已涉及分子生物学领域。目前，部分治疗技术仍处于探索研究尝试阶段，尚有许多难题待解决，随着EUS技术的不断进步与完善，EUS在临床上的广泛应用与发展将会给胰腺癌的治疗拓宽思路。

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李森林(E-mail: lisenlin6201@163.com)

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1002-266X(2017)10-0109-03

2016-11-12)