Toll样受体4介导阻塞性黄疸瘙痒和痛觉异常的研究进展

孔二亮，吴飞翔，俞卫锋

(第二军医大学东方肝胆外科医院，上海 200438)

Toll样受体4介导阻塞性黄疸瘙痒和痛觉异常的研究进展

孔二亮，吴飞翔，俞卫锋

(第二军医大学东方肝胆外科医院，上海 200438)

各种原因导致肝内外胆管阻塞引起胆汁淤积均会产生阻塞性黄疸，瘙痒和痛觉异常是其常见的临床表现之一，严重影响患者的生活质量和预后康复。Toll样受体4(TLR4)广泛表达于中枢和外周神经系统，与不同的信号分子相结合能够促进炎性介质的释放，参与机体的免疫反应等多种生理功能。阻塞性黄疸导致患者脊髓TLR4表达增加，升高的阿片类、胆盐、内毒素等多种物质可通过激活TLR4介导瘙痒和痛觉异常的病理过程。

阻塞性黄疸；Toll样受体4；瘙痒；痛觉异常

阻塞性黄疸是由于肝内外胆管阻塞导致胆汁淤积所致[1]，患者血液、脑脊液中的游离胆红素、胆盐等物质急剧增加[2]，机体发生复杂的病理生理改变，从而产生一系列临床症状。瘙痒和痛觉异常是其常见的临床表现之一，严重影响患者的生活质量和预后康复。Toll样受体(TLR)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质信号肽，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR4是一种保守Ⅰ型跨膜受体蛋白，由富含亮氨酸的胞外域和跨膜结构域组成，通过识别外源性、病原相关性以及部分内源性配体介导原发性免疫[3, 4]。最近研究发现，TLR与瘙痒的发生密切相关，如TLR7介导了氯喹引起的急性瘙痒行为，TLR2参与了脂溢性皮炎的发病过程。TLR4在中枢和外周均有丰富表达，且与TLR2、TLR7分享诸多下游信号通路，在瘙痒的发生发展过程中至关重要。本文就TLR4介导阻塞性黄疸的瘙痒和痛觉异常的研究进展综述如下。

1 TLR4增强阻塞性黄疸的瘙痒敏感

阻塞性黄疸所致的瘙痒深夜尤为严重[5]，四肢最为常见，严重者可扩展至全身。精神压力、应激、热刺激、妊娠期以及激素治疗均可诱发甚至加重瘙痒，搔抓不能缓解症状。因此，阻塞性黄疸瘙痒患者如得不到及时有效治疗，会出现失眠、焦虑、抑郁、认知障碍等精神症状，甚至会有自杀倾向，严重影响患者生活质量[6]。瘙痒曾经一直被认为是伴随着黄疸的出现而出现，但越来越多的证据表明瘙痒可早于皮肤黄染、痛阈升高等症状出现。不同病因所致阻塞性黄疸瘙痒的程度和频率不尽相同，80%以上的原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎患者以及5%～15%的慢性丙型肝炎患者在疾病的各个阶段均有不同程度的瘙痒症状[7]，在酒精性肝病、脂肪肝等非胆汁淤积性疾病中却少见瘙痒症状。有研究曾认为，胆汁酸盐是阻塞性黄疸相关慢性瘙痒的关键物质，但没有研究可以证明循环系统中胆汁酸盐的浓度与黄疸瘙痒有关联，且瘙痒的程度与阻塞性黄疸的严重程度也无相关性[7]。TLR4是固有免疫的一种模式识别受体，属于白细胞介素-1(IL-1)/Toll样受体超家族的一部分，由Toll/IL-1受体同源结构域和富含亮氨酸重复序列的结构域组成。TLR4可识别内源性的损伤相关分子模式包括热休克蛋白等，同时也可识别外源性的病原体相关分子模式如脂多糖(LPS)、微生物相关分子模式，在阻塞性黄疸患者中表达明显增加。

阻塞性黄疸患者体内内源性阿片类物质显著增高，可通过κ受体与μ受体等介导镇痛作用。但κ与μ两种受体发挥的作用不尽相同，κ受体同时可以通过增强抑制性中间神经元的作用抑制瘙痒的传导，而μ受体对抑制性中间神经元有一定程度的抑制作用，反而增强瘙痒的程度[8]。阿片受体同样可以介导神经胶质细胞的激活，与经典的阿片受体介导的镇痛通路不同，神经胶质细胞的激活是通过阿片受体激活TLR4进而激活下游的信号分子，导致耐受增强、呼吸抑制、瘙痒及药物依赖等症状的出现[9]。在中枢神经系统中，TLR4主要表达于小胶质细胞，但在炎症条件下星形胶质细胞中其表达亦可上调[10]。大量文献[11～14]表明，神经胶质细胞的激活与瘙痒的产生关系密切。由于阻塞性黄疸患者内源性阿片肽合成增加，阿片肽可通过激活TLR4，使神经胶质细胞大量增生，进而诱导瘙痒感觉的增强。

2 TLR4增强阻塞性黄疸的痛觉敏感

阻塞性黄疸患者机体发生复杂的病理生理改变，由于体内多种物质升高，导致患者存在特殊的痛觉改变。体内增多的胆红素、阿片类物质、胆汁酸等可使患者对伤害性刺激不敏感，但伴随胆汁淤积程度的加重体内增高的脂多糖等物质可以激活中枢神经系统的TLR4受体产生易化疼痛信号的效应。我们通过创建神经病理性疼痛模型，通过RNA干扰技术发现TLR4受体的激活，可以促进免疫细胞或神经胶质细胞的促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6等的表达和释放[3, 15, 16]，进而参与神经病理性疼痛的调节。我们还发现，通过鞘内注射四环素调控的干扰TLR4受体的慢病毒可以下调TLR4表达，有效抑制骨癌痛大鼠的疼痛[17]。在中枢神经系统中，TLR4主要在神经胶质细胞中表达，神经胶质细胞的激活对促炎因子的释放至关重要。神经胶质细胞通过释放促炎因子和疼痛介质，激活并敏感化脊髓伤害性感觉神经元。有研究发现，神经胶质细胞抑制剂如米诺环素、己酮可可碱预处理，可以有效减轻神经病理性疼痛的症状，并抑制Iba-1、GFAP、TLR4的表达。由于神经胶质细胞主要表达TLR4，因此其在胶质细胞的激活过程中发挥重要作用[17]。Nazemi等[17]还发现，在坐骨神经结扎造成周围神经损伤后，小胶质细胞的Aδ纤维和C类纤维介导的电活动以及后放电频率明显增强，而在第6～14天连续鞘内给予小胶质细胞抑制剂米诺环素其电活动可被显著抑制，且痛觉过敏、TLR4的表达同时下降。黄疸患者体内TLR4能够被LPS、阿片肽等物质激活，其结果导致小胶质细胞活化，细胞因子合成和释放增加，从而提高疼痛感受细胞的兴奋性。

3 TLR4对疼痛和瘙痒的交互调控作用

阻塞性黄疸患者的疼痛和瘙痒是紧密联系的两个过程，搔抓皮肤产生的疼痛可以抑制瘙痒的感觉[18]，椎管内应用阿片受体激动剂可以镇痛也可产生节段性瘙痒[19, 20]，因此疼痛和瘙痒相关神经元的突触联系存在于脊髓水平[26]。疼痛和瘙痒是两种不同的躯体感觉，但它们在发生机制和传导通路上有较多相似之处，如中枢敏化、突触重塑等[21～23]。作为病理性事件的感受器，小胶质细胞参与组成中枢神经系统的第一道防线。近几年，动物实验表明脊髓小胶质细胞在痛觉过敏、触诱发痛以及瘙痒的易化和调节中起着十分重要的作用；而TLR4则在小胶质细胞激活中起着关键作用，激活的胶质细胞可释放一系列炎症细胞因子和神经活性物质从而调控疼痛和瘙痒。髓样分化因子MyD88是TLR4信号通路中的一个关键接头分子,在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。Liu等[11]研究发现，TLR4、MyD88基因敲除和野生型的小鼠对48/80复合物、氯喹诱发的急性瘙痒反应无统计学差异，而TLR4、MyD88基因敲除以及TLR4拮抗剂可明显减轻慢性瘙痒、接触过敏性皮炎、特异性皮炎的症状；同时，鞘内注射TLR4激动剂LPS可增强痛觉敏感，并可增强慢性瘙痒，而外周应用LPS则无此作用，表明TLR4信号通路主要在中枢系统参与疼痛与慢性瘙痒的发生发展。阻塞性黄疸体内升高的LPS可激活TLR4并参与神经胶质细胞的增生，进而诱导慢性瘙痒和痛觉异常的发生发展。

综上所述，慢性瘙痒和痛觉异常是阻塞性黄疸最常见或最早出现的症状，严重影响患者的生活质量，甚至产生二次损伤，对患者的治疗康复带来困难。因此，阻塞性黄疸致瘙痒和痛觉异常的机制研究亟待加强。本文重点讨论了TLR4受体介导的阻塞性黄疸瘙痒增强和痛觉敏感的机制，综述了不同信号分子和神经通路在瘙痒和痛觉敏化的发生和发展过程中发挥的作用，为阻塞性黄疸诱发瘙痒和痛觉异常的机制研究提供了新的思路，也为治疗阻塞性黄疸瘙痒和痛觉异常提供新的作用靶点和理论依据。

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国家自然科学基金资助项目(81671082)。

俞卫锋(E-mail: ywf808@sohu.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.10.038

R442.4

A

1002-266X(2017)10-0106-03

2016-12-02)