加用抗菌肽RISE-AP12对放射治疗后口腔溃疡的疗效评价

董颖韬，贾 斌

（北京市崇文口腔医院，北京 100062）

·临床研究·

加用抗菌肽RISE-AP12对放射治疗后口腔溃疡的疗效评价

董颖韬，贾 斌

（北京市崇文口腔医院，北京 100062）

目的 探讨加用抗菌肽RISE－AP12对放射治疗（简称放疗）后口腔溃疡患者临床疗效、超氧化物歧化酶（SOD）及细菌内毒素的影响。方法 将124例确诊的放疗后口腔溃疡患者随机分为对照组和观察组，各62例。对照组患者采用传统方案治疗，观察组在对照组基础上加用抗菌肽RISE－AP12。结果 观察组患者总有效率为91.94%，显著高于对照组的79.03%（P＜0.05）；观察组患者口腔疼痛缓解时间为（18.87±8.66）min，口腔溃疡愈合时间为（5.19±2.05）d，分别短于对照组的（31.84±10.12）min和（7.28±3.54）d（P＜0.05）；治疗后，两组患者SOD水平均显著升高，内毒素水平均显著降低，且观察组患者内毒素水平较对照组下降更显著（P＜0.05）；治疗过程中，两组患者均未出现药品相关不良反应。结论 抗菌肽RISE－AP12可有效改善放疗后口腔溃疡患者临床症状，促进溃疡愈合，从而提高临床疗效。

抗菌肽；RISE－AP12；口腔溃疡；放射治疗；临床疗效；安全性

口腔溃疡是肿瘤患者放射治疗（简称放疗）术后常见并发症，放疗后患者继发口腔溃疡的发病率60%～75%[1]。口腔溃疡不仅会导致疼痛而影响患者日常生活，同时由于口腔黏膜屏障的破坏，继发感染的风险大大增加，尤其是恶性肿瘤患者的基础免疫力低下，感染概率远大于正常人群[2]。目前，临床对此尚缺乏统一、有效的治疗方案和药物，大多采用经验治疗，临床疗效也缺乏科学的统计[3]。抗菌肽RISE－AP12是由美国锐瑟公司人工合成的一种新型抗菌肽，作用机制与传统抗菌药物不同，具有更高效、更广谱的抗菌效力，且不良反应少[4]。本研究中探讨了抗菌肽RISE－AP12治疗放疗后口腔溃疡的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准[5]：行放疗后1周内，口腔出现多个散在小溃疡面，面积约0.3mm×0.4mm，伴局部红肿疼痛；年龄18～70岁；自愿签署知情同意书。

排除标准[5]：原发性口腔疾病；严重的全身性疾病并累及口腔，如白塞病等；妊娠或哺乳期妇女；对研究相关药物过敏。

病例选择与分组：选取2015年至2016年医院收治的确诊为放疗后口腔溃疡患者124例，其中男79例，女45例；年龄43～70岁，平均（61.28±2.29）岁。受试患者入组前均征得知情同意，试验内容报医学伦理委员会。按随机数字表法将受试患者随机分为对照组和观察组，各62例。对照组患者中，男39例，女23例；年龄43～68岁，平均（59.88±4.39）岁。观察组患者中，男40例，女22例；年龄45～70岁，平均（62.17±3.16）岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者采用传统方法进行含漱治疗，含漱液主要成分为0.9%氯化钠注射液、盐酸利多卡因注射液（西南药业股份有限公司，国药准字H50020226，规格为每支20 m L∶0.4 g）及地塞米松磷酸钠注射液（天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020516，规格为每支1mL∶2mg），每日3～5次。每次漱口结束后予锡类散（浙江玉龙药业有限责任公司，国药准字Z33021060，规格为每瓶0.5 g）喷涂于口腔溃疡患处。观察组患者在对照组治疗基础上加用生物抗菌多肽口腔护理液（抗菌肽RISE－AP12，美国锐瑟公司）含漱，每日3次。两组患者治疗的同时均加强口腔卫生相关健康教育，疗程均为7 d。

1.3 观察指标和疗效判定标准[6]

分别观察两组患者口腔疼痛缓解时间、口腔溃疡愈合时间，同时观察治疗过程中药品相关不良反应的发生情况。分别于治疗前及疗程结束当日晨抽取患者外周静脉血，检测血清超氧化物歧化酶（SOD）及血清内毒素水平，SOD检测采用酶联免疫吸附法（ELISA），内毒素检测采用动态比浊法。

参考世界卫生组织（WHO）关于抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准，将放疗后口腔溃疡分为Ⅰ～Ⅳ度。Ⅰ度：黏膜充血水肿伴轻度疼痛；Ⅱ度：黏膜充血水肿，点状溃疡伴中度疼痛；Ⅲ度：黏膜充血水肿，片状溃疡，疼痛加剧，影响进食；Ⅳ度：黏膜大面积溃疡，剧痛，不能进食。根据患者治疗前后口腔溃疡严重程度改善情况评价临床疗效。显著进步：治疗后溃疡分度较治疗前改善不低于3级；进步：治疗后溃疡分度较治疗前改善不低于2级但低于3级；有效：治疗后溃疡分度较治疗前改善不低于1级但低于2级；无效：治疗溃疡分度无明显改变甚至较前升高。以前三者合计为总有效。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后，两组患者口腔溃疡症状均有不同程度的改善，且观察组患者临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1和表2。

表1 两组患者放疗后口腔溃疡分级情况比较[例（%），n＝62]

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝62]

2.2 口腔疼痛缓解时间及溃疡愈合时间

观察组患者口腔疼痛缓解时间及口腔溃疡愈合时间均较对照组明显缩短（P＜0.05）。详见表3。

2.3 SOD及内毒素水平

两组患者治疗前SOD及内毒素水平见未见明显差异，治疗后，两组患者SOD水平均显著升高，内毒素水平均显著降低，且观察组患者治疗后内毒素水平下降较对照组更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

2.4 不良反应

治疗过程中，两组患者均未出现明显的药品相关不良反应。

表3 两组患者口腔疼痛缓解时间及口腔溃疡愈合时间比较（±s，n＝62）

表3 两组患者口腔疼痛缓解时间及口腔溃疡愈合时间比较（±s，n＝62）

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表4 两组患者SOD及内毒素水平比较（±s，n＝62）

表4 两组患者SOD及内毒素水平比较（±s，n＝62）

注：与本组治疗前相比，△P＜0.05；与对照组治疗后相比，*P＜0.05。

3 讨论

口腔溃疡是头颈部恶性肿瘤患者放疗术后常见的并发症，本质为放射性口腔黏膜炎。由于口腔黏膜组织主要由复层上皮细胞构成，而此类细胞代谢旺盛，对放射线反应敏感，故头颈部恶性肿瘤患者行放疗时较易合并放射性口腔黏膜炎。由于口腔黏膜屏障的破坏，加之恶性肿瘤患者自身免疫力低下，以及放疗对免疫系统的进一步影响，患者继发口腔感染的风险大大增加[3－4]。此外，由于口腔溃疡疼痛症状较明显，严重影响饮食等日常生活，将进一步加重患者的营养不良[5]。在上述诸多因素的共同作用下，患者口腔局部症状和肿瘤原发病均呈恶性循环进展，若不能采取有效治疗，严重者可发生全身感染、败血症甚至死亡。

放疗后口腔溃疡的治疗，促进溃疡愈合与预防感染是重要原则。两者可相互促进，一方面尽早促进溃疡面愈合，即保护了黏膜屏障的完整性，大大降低感染率；另一方面，有效预防感染，可改善溃疡局部微环境，促进溃疡面的愈合[6]。目前临床针对口腔溃疡的治疗尚缺乏统一、有效的治疗方案和药物，以经验治疗为主，临床疗效也缺乏一定的比较性。本研究中对照组患者采用以利多卡因及地塞米松为主的治疗方案，可减轻疼痛症状、缓解局部红肿等炎症反应，同时联合锡类散喷涂可加强局部创面愈合，但由于口腔内细菌含量高，感染等发生率较高。

抗菌肽为广泛存在于真核细胞生物体内的小分子多肽，具有广谱抗细菌作用[7]。与抗生素的作用机制不同，抗菌肽是通过与病原菌发生直接的物理接触发挥抗菌作用，目前认为其具体机制为抗菌肽和微生物之间通过电荷相互作用或由受体介导发生接触后，抗菌肽在细胞膜积累并发生构象变化而破坏膜结构完整性，导致细胞快速死亡[8]。正是由于这一不同于传统抗菌药物的机制，抗菌肽具有极高的抗耐药性。抗菌肽RISE－AP12是由美国锐瑟公司合成的一种新型抗菌肽，增加了唾液富组蛋白（histatins）5抗菌肽的稳定性、疏水性和双亲性，与天然抗菌肽相比具有更高的抗菌能力，对念珠菌等真菌具有一定的杀灭作用，对血浆、血清、唾液和痰液高度敏感[9]。此外有研究发现，抗菌肽 RISE－AP12可中和内毒素[10]。内毒素主要是由革兰阴性杆菌细胞壁产生，在口腔感染中内毒素可攻击根尖周的成纤维细胞，促使其坏死，从而破坏根尖周的屏障作用。当高水平内毒素侵入血液时，可导致严重的内毒素血症，严重者可发生休克甚至死亡[11]。

本研究结果显示，加用抗菌肽RISE－AP12后，放疗后口腔溃疡患者症状、体征均明显改善，总有效率显著提高。且观察组患者治疗后SOD水平较对照组显著提高，提示抗菌肽RISE－AP12可能通过提高SOD水平保护口腔黏膜细胞。治疗后观察组内毒素水平较对照组明显降低，表明抗菌肽RISE－AP12可有效降低患者内毒素水平，这与相关研究结果一致。治疗过程中，两组患者均未出现药品相关不良反应，总体安全性良好。

综上所述，抗菌肽RISE－AP12可有效改善放疗后口腔溃疡患者临床症状，促进溃疡愈合，提高临床疗效。但受到本研究样本量限制等误差的影响，药物的长期作用及具体机制尚需进一步研究。

[1]谷红明.中西药雾化吸入配合护理防治鼻咽癌放疗口腔不良反应30例[J].中国药业，2015，24（12）：91－93.

[2]吕丹妮，李容林，杨光伟，等.放射性口腔黏膜炎患者外周血循环血管内皮细胞的动态水平[J].中山大学学报：医学科学版，2015，36（3）：421－426.

[3]林金香.思密达、碘甘油混合液治疗化疗口腔粘膜炎疗效评价[D].广州：南方医科大学，2010.

[4]谢丽敏，刘丹丹，宗 菲，等 .不同浓度的抗菌肽 RISEAP12对体外培养成骨细胞生物活性的影响[J].口腔医学，2017，37（2）：114－120.

[5]姚 原，吴国华，蒋马伟，等.氟康唑治疗急性放射性口腔粘膜炎继发的真菌感染[J].中国新药与临床杂志，2001，20（2）：129－130.

[6]罗 平，张 宁，张 洋，等.重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗放射性口腔粘膜反应的疗效观察[J].中国药房，2005，16（10）：768－769.

[7]龚 倩，谌 ，符一岚，等.重组人表皮生长因子联合氨磷汀治疗鼻咽癌患者放射性口腔黏膜炎的临床观察[J].中国药房，2015，26（14）：1971－1973.

[8]顾 月.口含药物冰块对鼻咽癌放疗患者放射性口腔黏膜炎发生率的影响[D].郑州：郑州大学，2016.

[9]唐敏洋.西瓜霜粉剂喷洒治疗鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的临床观察[D].南宁：广西医科大学，2012.

[10]于 斌，郑青平，罗展雄，等.重组人表皮生长因子预防鼻咽癌放射性口腔黏膜炎和急性放射性皮炎的疗效观察[J].山东大学耳鼻喉眼学报，2017，31（1）：95－99.

[11]刘 奕，费 伟，王丽娜，等.人工合成抗菌肽对口腔细菌抗菌性能的初步研究[J].华西口腔医学杂志，2014，32（6）：601－605.

[12]李 茵，温 颖，郑东翔.人工合成抗菌肽对口腔肿瘤细胞增殖、侵袭抑制及促凋亡作用[J].中国肿瘤，2013，22（6）：466－472.

[13]Mishra B，Reiling S，Zarena D，et al.Host defense antimicrobial peptides as antibiotics：design and application strategies[J].Curr Opin Chem Biol，2017，38：87－96.

[14]Rosenfeld Y，Lev N，Shai Y.Effect of the hydrophobicity to net positive charge ratio on antibacterialand anti－endotoxin activities of structurally similar antimicrobial peptides[J].Biochemistry，2010，49（5）：853－861.

[15]江 波，孙勤国，祁 青，等.口疡清方对40例复发性口腔溃疡白介素－2、超氧化物歧化酶的影响及疗效观察[J].中国医院药学杂志，2015，35（7）：622－626.

Clinical Evaluation of Antibiotic Peptide RISE－AP12 for Treating Oral Ulcer After Radiotherapy

Dong Yingtao，Jia Bin
（Chongwen Stomatological Hospital，Beijing，China 100062）

Ob jective To investigate the influence of antibiotic peptide RISE－AP12 on clinical effect，superoxide dismutase（SOD）and endotoxin in patients with oral ulcer after radiotherapy.M ethods Totally 124 patients with oral ulcer after radiotherapy were random ly divided into the control group and the observation group.The control group was treated with traditional therapy，on this basis，the observation group was treated with antibiotic peptide RISE－AP12.Resu lts The total effective rate of the observation group was 91.94%，which was significantly higher than 79.03% of the control group（P＜0.05），the oral pain relief time and the ulcer healing time in the observation group were（18.87±8.66）min，（5.19±2.05）d，respectively，which were significantly shorter than（31.84±10.12）min，（7.28±3.54）d in the control group（P＜0.05）.After treatment，the levels of SOD in the two groups were significantly higher than before treatment，but the endotoxin level decreased significantly，and the endotoxin level in the observation group decreased more significantly than that in the control group（P ＜ 0.05）.There were no drug－related adverse reactions occurred in the two groups.Conclusion Antibiotic peptide RISE－AP12 can effectively improve the clinical symptoms of patients with oral ulcer after radiotherapy，promote ulcer healing and improve clinical efficacy.

antibiotic peptide；RISE－AP12；oral ulcer；radiotherapy；clinical efficacy；safety

R969.4；R979.6

：A

：1006－4931(2017)12－0045－03

2017－03－09)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.12.012

董颖韬(1977－)，男，大学本科，副主任医师，研究方向为牙体牙髓病学、口腔树脂粘接材料和生物修复材料，(电话) 010－67120052(电子信箱)912747529＠qq.com。