吡格列酮联合克罗米芬对多囊卵巢综合征患者排卵及炎症因子的影响

吴佩蔚，陈建玲，邓思

（南阳市中心医院生殖医学科，河南 南阳 473000）

吡格列酮联合克罗米芬对多囊卵巢综合征患者排卵及炎症因子的影响

吴佩蔚，陈建玲，邓思

（南阳市中心医院生殖医学科，河南 南阳 473000）

目的：研究吡格列酮联合克罗米芬对多囊卵巢综合征（PCOS）患者排卵及炎症因子的影响。方法：选择2014年2月 - 2016年2月我院收治的98例PCOS患者为研究对象，按随机数字表法分为A、B、C三组，分别为32，33，33例，并接受不同的治疗方法。其中，A组采用吡格列酮口服治疗（15 mg/d，），B组采用克罗米芬口服（50 mg/d），C组采用吡格列酮（15 mg/d）与克罗米芬（50 mg/d）联合治疗。监测三组患者治疗前后的生殖内分泌激素水平，包括卵泡雌激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）和雌二醇（E2），及三组的炎症因子C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平,观察三组治疗后的排卵率及不良反应发生情况。结果：治疗后A、C组的T水平均低于治疗前，且治疗后C组水平显著低于A、B组（P＜0.05）；治疗后三组的LH水平及LH/FSH值均低于治疗前，且B、C组值均低于治疗后的A组值（P＜0.05）；A、B、C三组患者的排卵率分别为15.63%，36.36%和60.61%，三组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后A、C两组的炎症因子水平均低于治疗前，且均低于B组的治疗后水平（P＜0.05）；三组不良反应发生率分别为3.13%，0和9.09%，三组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：吡格列酮联合克罗米芬可显著改善PCOS患者的生殖内分泌水平及排卵功能，且抗炎效果显著，不良反应小，值得在临床上推荐使用。

多囊卵巢综合征；吡格列酮；克罗米芬；排卵；炎症因子；生殖内分泌

多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是妇科多见的一种内分泌代谢紊乱性疾病，其临床表现具有高度异质性，常表现为卵巢多囊性增大、长期无排卵、高雄激素血症及胰岛素抵抗（IR）等。其在育龄妇女中的发病率约为5%～10%[1]，是造成育龄妇女生殖障碍的主要原因之一[2]，严重影响患者的身心健康及家庭幸福。目前关于PCOS的病因及发生机制尚不明确，有研究[3]指出，其发生发展可能与C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子有关。而临床上对于PCOS的治疗主要以改善IR、降低高雄激素血症及促排卵等药物治疗为主，探寻治疗PCOS的有效方案已成为临床工作者们研究的焦点。近年来吡格列酮作为一种新型的噻唑烷二酮类药物，其在降血糖、降血脂、降血压、改善IR、抗炎等方面的作用不断受到广泛关注。已有研究[4]发现，吡格列酮联合促排卵药物克罗米芬对于改善PCOS患者的排卵功能具有较好疗效，但其作用机制尚待进一步探究。本研究通过观察吡格列酮联合克罗米芬对PCOS患者排卵及炎症因子的影响，旨在为探索PCOS的治疗方法、研究相关作用机制提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年2月 - 2016年2月于我院妇科住院治疗的98例PCOS患者为研究对象，患者年龄25～48岁，平均年龄（34.8±10.2）岁；病程1.5～6.1年。纳入标准：①患者的症状与体征符合2011年中国PCOS的诊断标准[5]；②已婚妇女。排除标准：①糖尿病等其他代谢性疾病患者；②其他生殖系统疾病患者；③具有其他影响排卵因素或疾病的患者；④服用避孕药及具有激素病史的患者；⑤其他炎性疾病患者；⑥对吡格列酮及克罗米芬药物过敏者。按照随机数字表法将研究对象分为A、B、C三组，分别为32，33，33例，并接受不同的治疗方法。三组患者在年龄、病程方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），均衡可比，见表1。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

表1 三组患者基本资料比较

1.2 治疗方法

A组行吡格列酮单独用药治疗，具体治疗方法为：患者自月经第1天起口服吡格列酮（江苏德源药业股份有限公司，国药准字：H20110047），剂量为15 mg/d，1次/d，早餐前服用，连续服用12周后停药；B组行克罗米芬单独用药治疗，具体治疗方法为：患者自月经第5天起每日定时口服克罗米芬（广州康和药业有限公司，国药准字：H44021970），剂量为50 mg/d，1次/d，连续服用5 d后停药；C组行吡格列酮与克罗米芬联合治疗，治疗方法同A、B组。

1.3 观察指标

1.3.1 生殖内分泌激素水平 采集所有患者治疗前及治疗后月经来潮的2～3天的清晨空腹静脉血3 mL，肝素抗凝，利用全自动化学发光免疫分析仪及相关配套试剂，监测各组患者的性激素水平，包括卵泡雌激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）、雌二醇（E2）。

1.3.2 排卵率 由两名专业的B超医师对各组患者的排卵率进行监测。排卵的判断：排卵成熟后对患者肌肉注射HCG，隔日行B超检查，检测结果显示原优势卵泡消失或萎缩且子宫直肠窝存在直径为3～10 mm的液性暗区。

1.3.3 炎症因子 采集三组患者治疗前与治疗后月经来潮的第2～5天的空腹静脉血5 mL，3500 r/min离心10 min，收集血清。采用速率散射比浊法测定CRP，以酶联免疫吸附法测定IL-6及TNF-α水平，操作过程严格按说明书要求进行。

1.3.4 不良反应 观察各组患者治疗期间及治疗后的不良反应情况，如胃痛、全身肿胀、低血糖、盆腔或下腹疼痛等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 14.0软件对数据进行处理分析，计量资料以“±s”表示，符合正态分布、方差齐性的多组数据比较，采用单因素方差分析，两组的比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。以α＝0.05为检验水准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后生殖内分泌激素水平比较

治疗前三组患者的各内分泌激素水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后A、C组的T水平均低于治疗前，且治疗后C组T水平显著低于A、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后A、B、C三组的LH、LH/FSH值均低于治疗前，且B、C组值均低于治疗后的A组值，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组患者生殖内分泌激素水平比较

2.2 三组患者治疗后排卵率比较

研究结果显示，A、B、C三组患者的排卵率分别为15.63%，36.36%和60.61%，三组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 三组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

治疗前三组患者的炎症因子水平比较，差异均无统计学意（P＞0.05）；治疗后A、C两组的炎症因子水平较治疗前均有所下降，且均低于B组的治疗后水平，差异有统计学意义（P＜0.05），而B组治疗前后无差异（P＞0.05）。见表4。

表3 三组患者排卵率比较

表4 三组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.4 三组患者治疗后不良反应发生情况比较

A组有1例出现胃痛，不良反应发生率为3.13%， C组出现3例，不良反应发生率为9.09%，B组未出现不良反应，三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝4.418，P＝0.110）。

3 讨论

PCOS是育龄妇女中高发的一种生殖功能障碍及内分泌紊乱性疾病，近年来随着人们生活方式的改变及环境污染等多种因素的影响，其发病率呈不断上升趋势。PCOS病理过程中涉及高雄激素血症、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、血脂异常等多种代谢功能失调[6]，是引起患者无排卵性不孕的第二大病因[7]。同时有研究[8]发现，PCOS患者体内的高胰岛素血症及高雄激素血症可大大增加患者心血管系统疾病的发生率。目前学者们对PCOS的发生机制进行了大量研究但尚无定论。有学者认为[9]，丘脑促性腺激素释放激素脉冲分泌加速，致使垂体过多分泌LH，从而刺激卵泡膜细胞大量分泌雄激素，是造成PCOS的主要病理变化。也有研究认为，瘦素、胰岛素[10]等亦与PCOS的发生密切相关。近年来PCOS的慢性炎症机制也受到学者的不断认可[3]。目前对于PCOS的治疗主要以降低胰岛素抵抗、促排卵等治疗方案为主，近年来新型药物吡格列酮联合克罗米芬的治疗效果受到广泛关注，但其具体作用机制尚待进一步探究。本研究通过探讨该治疗方案对PCOS患者排卵及炎症因子的影响，期望为探索其作用机制、寻找有效的治疗方法提供线索与依据。

生殖内分泌激素是影响患者卵巢功能及卵泡发育的重要因素，由于高雄激素、高胰岛素的影响，PCOS患者体内的生殖内分泌功能出现严重紊乱。首先，高胰岛素可影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能，造成LH的分泌亢进，LH的高分泌状态进一步引起高雄激素血症的加剧及卵泡的发育障碍[11]。此外，研究发现，PCOS患者体内的高胰岛素血症与高雄激素血症相互促进且存在正相关性，两者共同作用对患者的生殖内分泌功能造成恶性循环[12]。故对PCOS患者治疗的关键在于降低患者的高雄激素血症，减轻其胰岛素抵抗，从而调整患者的内分泌及月经周期，促进排卵。

吡格列酮是新一代的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，可通过高选择性地激活外周组织及肝脏的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ），提高对胰岛素的敏感性，促进对葡萄糖的吸收及利用，减轻胰岛素抵抗，从而降低其对LH的刺激作用，降低患者体内的LH水平。此外，吡格列酮还可直接抑制卵巢和肾上腺对雄激素的分泌，从而降低雄激素水平[13-14]。克罗米芬的主要成分是枸橼酸氯米芬，为目前诱导排卵的首选药物，具有较强的拮抗雌激素作用[15]，而PCOS患者体内的高雄激素状态很大程度上影响克罗米芬的作用效果。本次研究发现，治疗后A、C组的T水平均低于治疗前，且治疗后C组水平显著低于A、B组（P＜0.05）；治疗后A、B、C三组的LH、LH/FSH值均低于治疗前，且B、C组值均低于治疗后的A组值（P＜0.05）。说明吡格列酮可降低PCOS患者的雄性激素T水平，且与克罗米芬联合可发挥协同作用；而在降低患者LH水平方面，吡格列酮与克罗米芬均可发挥作用。这与以往的研究结果相符[4]。提示吡格列酮可降低PCOS患者的雄激素水平，在低水平的雄激素状态下克罗米芬对雌激素的反应性有效提高，两者联合发挥协同作用，改善患者的激素水平。研究还发现，三组患者的排卵率比较有差异（P＜0.05），提示两种药物在促排卵方面亦发挥协同作用，原因与其对内分泌激素的改善作用密切相关。

近年来，各种炎症因子与PCOS关系的研究也成为学者们研究的热点。有研究发现,炎症因子的信号转导与胰岛素受体的信号通路存在交叉作用。CRP主要干扰胰岛素IRS/PI3K的信号转导通路，是PCOS患者产生胰岛素抵抗的主要分子机制，其还是反映胰岛素抵抗水平的重要炎症标志物，故学者推测CRP可能是PCOS患者炎症反应与胰岛素抵抗的重要细胞因子。TNF-α是重要的细胞因子，其与胰岛素信号通路间的交叉涉及的关键分子有胰岛素受体、IRS-1、IRS-2、葡萄糖转运体4等；IL-6主要表达于卵巢的颗粒细胞和黄体细胞，其高表达与PCOS患者的高水平LH密切相关，也有研究显示，IL-6启动子（C2174G）的多态性是决定妇女肥胖及高雄激素的重要因素，且与PCOS的临床特征相关[3]。本次研究结果显示，A、C两组患者治疗后的炎症因子水平较治疗前均下降，且均低于B组的治疗后水平（P＜0.05），而B组治疗前后无差异（P＞0.05）。说明，吡格列酮可减轻PCOS患者体内的炎症反应，这与王立娜[16]等研究结果一致。此外，研究还发现，三组患者的不良反应发生率比较无差异（P＞0.05）。说明两种药物联合使用不良反应小，使用安全。

综上所述，吡格列酮联合克罗米芬可显著改善PCOS患者的生殖内分泌水平，促进其正常排卵，同时具有显著的抗炎效果，且不良反应小，值得在临床上推荐使用。

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本文编辑：鲁守琴

Effect of Pioglitazone Combined with Clomiphene on Ovulation and Infammatory Factors of Patients with Polycystic Ovary Syndrome

Wu Pei-wei, Chen Jian-ling, Deng Si
(Department of Reproductive Medicine, Nanyang Central Hospital, Henan Nanyang 473000, China)

Objective：To investigate the effect of pioglitazone combined with clomiphene on ovulation and inflammatory factors of patients with polycystic ovary syndrome (PCOS).Methods：A total of 98 patients with PCOS treated in Nanyang Central Hospital from February 2014 to February 2016 were randomly divided into groups A, B and C, including 32, 33 and 33 patients respectively. Patients in group A were treated with pioglitazone (15 mg/d), while those in group B with clomiphene (50 mg/d), and those in group C with pioglitazone (15 mg/d) combined with clomiphene (50 mg/d) respectively, by oral route. The level of reproductive hormones, including follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), testosterone (T) and estradiol (E2), as well as those of inflammatory factors including cytokines C reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factorα(TNF-α) in three groups before and after treatment were determined, while the ovulation rate and the incidence of adverse reactions were observed after treatment.Results：The T levels in groups A and C after treatment were lower than those before treatment, while that in group C after treatment was significantly lower than those in groups A and B (P＜0.05). The LH levels and LH/FSH values in three groups after treatment were lower than those before treatment, while those in groups B and C after treatment were lower than those in group A (P＜0.05). The ovulation rates in group A, B and C were 15.63%, 36.36% and 60.61% respectively, which showed significant difference (P＜0.05). The levels of inflammatory factors in groups A and C after treatment were lower than those before treatment, which were lower than those in group B after treatment (P＜0.05). The incidences of adverse reactions in three groups were 3.13%,0 and 9.09% respectively, which showed no significant difference (P＞0.05).Conclusion：Pioglitazone combined with clomiphene may significantly improve the reproductive endocrine level and ovulation function of patients with PCOS, which has remarkable anti-inflammatory effect and little side effect, and is was worthy of recommendation in clinic.

Polycystic Ovary Syndrome; Pioglitazone; Clomiphene; Ovulation; Inflammatory Factor; Reproductive Endocrine

R711.75

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.05.010

2017 - 04 - 11

吴佩蔚，女，硕士，主治医师。研究方向：生殖不孕。通讯作者E-mail：gan19851214@163.com