同型半胱氨酸与偏头痛发病的相关性研究进展

邓光辉 高 源 马 莎

(昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)



·综 述·

同型半胱氨酸与偏头痛发病的相关性研究进展

邓光辉 高 源 马 莎1

(昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)

偏头痛；同型半胱氨酸；动脉粥样硬化

根据有无先兆症状可以把偏头痛分为无先兆偏头痛(MO)和有先兆偏头痛(MA)。MO的临床表现为中重度、单侧或双侧、搏动性头痛，反复发作，并伴有恶心、呕吐、畏声、畏光等症状，持续数小时至数天不等；MA往往在出现上述临床表现之前还伴有其他的神经系统症状，如视野缺损，构音障碍，一侧的轻偏瘫，面部或四肢末梢的麻木等。临床上以MO最为常见。最近的一项基于人群的流行病学调查显示，在中国〔1〕，偏头痛的年患病率为9.3%，年花费可达3 317亿元人民币，而在美国〔2〕，女性偏头痛患病率为18.2%，男性为6.5%，大约23%家庭至少有一位偏头痛患者。目前针对偏头痛的治疗主要为急性期的治疗和预防性的治疗，以缓解头痛发作或减轻头痛发作的频率，但这两种治疗方法都不是最佳治疗手段，只对大约1/2的患者有效〔3〕。因而越来越多的研究者深入地探索着偏头痛的发病机制，力求找到开发新型抗偏头痛药物的突破性靶点。试验研究、临床资料和流行病学调查提示，作为心脑血管疾病重要且独立的危险因素，血浆同型半脱氨酸(HCY)可能同样参与偏头痛的发病。众所周知，HCY升高引起的高同型半胱氨酸血症(HHCY)可以促进动脉粥样硬化(AS)，而最新的研究〔4〕也表明偏头痛与AS有关联。本文就(HCY)与偏头痛发病之间的关系研究结论作一综述。

1 偏头痛发病机制

1.1 三大学说的基本内容 偏头痛的发病机制，目前占主要地位的学说包括血管源学说、三叉神经血管学说及神经源学说。1938年Woff等〔5〕提出偏头痛发病机制的血管源学说认为颅内动脉收缩引起先兆，然后颅外血管扩张，血管周围组织产生血管活性多肽，从而导致无菌性炎症并诱发头痛。1990年Olsen〔6〕进一步发展了血管源学说，他提出MA和MO偏头痛是血管痉挛程度不同的同一疾病。1990年Moskowitz〔7〕发现电刺激三叉神经节后能导致硬膜血管无菌性炎症，并提出偏头痛的三叉神经血管学说，认为偏头痛是三叉神经传入纤维末梢释放P物质(SP)及其他神经递质，传出神经作用于颅内外血管，引起头痛和血管扩张。而神经源学说认为偏头痛是由不同神经递质介导的脑内不同区域神经元活动所致，此学说认为偏头痛发作时神经功能的变化是首要的，血流量的变化是继发的。其重点是用扩布性皮层抑制(CSD)现象解释偏头痛先兆的发生〔8〕。CSD是指各种因素刺激使大脑皮质局部神经元去极化，并导致皮质电活动的抑制，由刺激局部向周围组织呈波浪式扩展的一种脑电病理生理性改变。而且，在典型偏头痛发作中闪光暗点常从视野中央开始，随后以大约3 mm/min 的速度逐渐变大并向周围颞部蔓延；另外，许多躯体先兆症状也有类似缓慢进展的特征性表现〔9〕。

1.2 偏头痛与AS性疾病发病相关的研究进展 近年来，在三大学说的研究基础上，有一定数量的研究〔4〕表明偏头痛可以间接地提高AS的风险，但是尚无定论。偏头痛患者当中AS与炎症存在关系。而反复发病的偏头痛患者，其颈动脉炎症的风险会增加。Besir等〔10〕研究结果也支持偏头痛患者频繁的发病和发病持续时间在AS的发展中很重要。并且指出，偏头痛可能影响AS性疾病的进展，而且这种影响甚至在年轻时就已经开始了，因此他们认为偏头痛患者与AS性疾病的早期发展是密切相关的。偏头痛与AS特定的血管风险，如：内皮损伤、内皮血管反应性受损及颈动脉内中膜厚度(IMT)相关。Hamed等〔11〕做了相关研究指出，偏头痛患者存在内皮损伤、内皮血管反应性受损，同时IMT增加，证明偏头痛的发生是与AS特定的血管危险因素相关联的，并强烈建议偏头痛可能是AS的风险因素。另一方面，偏头痛与AS也可能存在共同的代谢途径和危险因素。最近一些研究通过对内皮功能障碍的标记物如氧化应激和炎症的检查，强烈提示偏头痛发生了内皮功能障碍〔1〕。而引起内皮功能障碍的标记物炎症和氧化应激与AS的发生、发展的关系亦是目前的研究热点。研究表明，炎症是AS性疾病的始动因子和基本特征。同时大量的临床研究也证实炎症参与了不同的临床背景的AS性疾病的所有阶段〔12〕，贯穿AS的启动、形成和发展及不稳定斑块的形成。而氧化应激导致内皮功能障碍的同时，也会影响平滑肌细胞迁移、血管平滑肌收缩等AS形成的病理过程。另外，C反应蛋白(CRP)亦是新近研究最多的炎症介质之一。CRP具有直接的促炎效应，可能是AS的致病因子，现已被视为AS发生发展的机制之一。而CRP与偏头痛的关系在最近的一项较大的前瞻性研究中同样被证明〔13〕，MO或MA 发作期CRP水平均比对照组高。由此推测偏头痛与AS可能存在共同的代谢途径和危险因素，如内皮功能障碍、血管炎症和氧化应激等代谢途径及这些途径中的一些危险因素。

2 HHCY是AS性疾病的独立危险因素

2.1 HCY与AS性疾病的相关性 研究〔14〕表明血浆HCY水平升高与AS性疾病密切相关。有学者〔15〕认为，HHCY可能是造成和加速AS性血管病变重要的独立危险因素。虽然HCY致AS的机制至今尚未明确，但不可否认的是HHCY与AS的紧密相关性。于弋水等〔16〕研究发现HHCY与AS的发生、发展有关，且血浆HCY浓度水平与AS关系密切。杨帆等〔17〕通过小鼠模型和细胞模型的方法，进行了血浆HCY水平升高与AS的研究表明HCY不仅与AS性疾病相关，而且具有致病效应。

2.2 HCY的代谢产物与AS性疾病的相关性 1969年，McCully〔18〕首次发现由于维生素B12的代谢障碍及胱硫醚β合酶(CBS)缺陷可导致HHCY和类似AS的病变，故提出HHCY与AS有关的假说。HCY是一个简单的含硫分子(HSCH2CH2CH(NH2)CO2H)，这种化合物是人类通过前体蛋氨酸经过复杂的代谢途径合成的，其中包括几个重要的酶和因子，即亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)，蛋氨酸合成酶(MS)、CBS、叶酸(维生素B9)、维生素吡哆醇(维生素B6)和维生素B12〔19〕。最近流行病学研究表明HHCY和AS的高危险性紧密相连是由于HCY代谢过程异常引起的。严重的HHCY是由于稀少的基因缺失导致的CBS、MTHFR或者与B12甲基合成及HCY甲基化相关酶的缺乏。空腹时轻微HHCY是由于甲基化途径轻微的损害如维生素B12缺乏或MTHFR非耐热性；而餐后由蛋氨酸负载导致HHCY可能是因为CBS缺陷或维生素B6缺乏所引起。代谢周期的紊乱时继承或获得一个或多个缺陷的酶和因子，并且常伴有不同程度的HHCY。

3 HCY与偏头痛发病之间的相关性

由以上研究结论可以看出，虽然偏头痛发病与HCY血浆浓度于流行病学研究上的直接因果联系尚无统一定论，但是，也不可否认HCY血浆浓度与偏头痛无任何相关性。另外，研究〔31〕也表明血浆HCY水平取决于遗传和环境双方面因素的相互作用。因此，以上研究结果不一致也可能是由于所选择的人群地域分布和营养状况不同或选择病例和对照的差异及缺少充足的HCY、叶酸水平的数据资料而造成。所以，HCY血浆浓度升高可能是偏头痛发病过程中的一个危险因素。

3.2 偏头痛与HCY基因多态性 最近一项总计44 147例的全基因组关联研究的荟萃分析已得出结论，HHCY的遗传基础，它有13个位点与血浆HCY浓度相关。以下基因的多态性被检测到重要的相互作用见表1〔32〕。值得注意的是，HCY基因多态性与已研究的偏头痛遗传基因存在重叠之处，如MTHFR是一种调节HCY代谢的酶，纯合型C677T突变可导致HHCY，体内HCY作为一种兴奋性氨基酸可能会影响偏头痛阈值。Lea等〔33〕研究了高加索人群中MTHFR基因C677T突变与偏头痛易感性的关系。该研究包括652例偏头痛患者，结果发现纯合型C677T突变与MA具有关联性。

表1 血浆HCY浓度水平相关基因多态性

3.3 偏头痛患者服用维生素补充剂的疗效与HCY浓度水平的关系 Di Rosa等〔34〕对青少年偏头痛患者进行了研究，让他们每天服用5 mg的维生素B9补充剂6个月，结果发现偏头痛患者病情得到很大的缓解甚至完全解决，并且治疗后血浆HCY的水平降低了50%。另外，Lea等〔35〕对偏头痛的患者进行了连续6个月每天服用维生素补充剂(维生素B9 2 mg，维生素B6 25 mg和维生素B12 400 μg)的试验。结果发现维生素补充剂不仅能够有效降低39%的血浆HCY水平，而且能够减少偏头痛患者严重残疾的频率。Menon等〔36〕研究也发现，维生素补充剂能够显著降低约25%血浆HCY水平，也能够减轻疼痛程度和高发偏头痛的残疾率。Pizza等〔37〕研究同样发现，血浆HCY的浓度显著降低了大约50%，而且也能减轻疼痛的程度和降低偏头痛的残疾率。潘燕〔24〕研究发现，偏头痛患者HCY水平与维生素B12(r=-0.33，P<0.05)、维生素B9(r=-0.4，P<0.001)，对照组HCY与维生素B12(r=-0.43，P<0.001)、维生素B9(r=-0.4，P<0.001)呈负相关。并认为HCY水平提高可能是偏头痛的相对危险因素，与偏头痛有关，且对偏头痛患者补充维生素B9，维生素B12可能对预防偏头痛的发作和治疗有益。

综上，HCY血浆浓度的升高可能是偏头痛发病过程中的一个危险因素，而且与偏头痛的发生、发展有关。由于偏头痛的详细发病机制尚不明确，所以探索HCY在偏头痛中所起到的作用及其所参与的具体遗传途径，必将是研究者们接下来的研究重点。而且进一步研究偏头痛发病中HCY的代谢异常既有利于偏头痛的防治，也有利于找到开发新型抗偏头痛药物的突破性靶点。此外，及早发现并干预HCY血浆浓度，也可能有利于降低偏头痛的发生率并减轻疼痛程度,甚至可以降低偏头痛患者的致残率。例如，早期适当添加维生素B9、B12，可能对偏头痛的预防有效。

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〔2016-01-27修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)

国家自然科学基金(No.81160162,U1202227)；昆明理工大学自然科学研究资助基金(KKSY201460064)

马 莎(1962-)，女，主任医师，主要从事脑血管疾病及头痛研究。

邓光辉(1989-)，男，硕士，主要从事偏头痛研究。

R747.2

A

1005-9202(2017)14-3617-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.105

1 云南省第一人民医院神经内科