汉以降著名医家胸痹学术思想数据挖掘研究＊

吴海芳，何庆勇，廖江铨，刘旭东，钟小雪，杨韬

（1.中国中医科学院广安门医院北京100053；2.北京中医药大学北京100029）

汉以降著名医家胸痹学术思想数据挖掘研究＊

吴海芳1,2，何庆勇1＊＊，廖江铨1,2，刘旭东1,2，钟小雪1,2，杨韬1,2

（1.中国中医科学院广安门医院北京100053；2.北京中医药大学北京100029）

目的：分析汉以降著名医家治疗胸痹方剂配伍规律，为临床治疗胸痹及研发中药新药提供依据。方法：录入汉至清著名医家著作中治疗胸痹的101首方剂，运用中医传承辅助系统（V2.5）中证候统计、药物频次、关联规则、复杂网络、熵方法分析其配伍规律。结果：提取出治疗胸痹方剂中最常见的单药有：桂枝，40次（占39.6%）等；最常见的对药有：甘草-茯苓，21次（占20.8%）等；最常见的角药有：生姜-半夏-桂枝，13次（占12.9%）等；基于关联规则发现常见药物组合有：桂枝，前胡→生姜（置信度0.909 1）；基于复杂网络发现核心药物有：桂枝，甘草等；通过熵方法提取出的新方组合有：薤白、桂枝、茯苓、杏仁等11个新处方。结论：研究发现古代医家治疗胸痹方剂是有配伍规律可循的，提示今后治疗胸痹及研发中药新药可从以下6个方面着手：①单味药可优先选择：桂枝等；②对药可优先选择：甘草-茯苓等；③角药可优先选择：生姜-半夏-桂枝等；④注重药物配伍关系，可优先选择关联度高的组合：桂枝，前胡→生姜等；⑤以核心治法为主，运用核心药物，适当配伍：如温阳驱寒法，核心药物为桂枝，可配伍生姜等；⑥应用新方：薤白、桂枝、茯苓、杏仁等。

胸痹关联规则复杂网络熵方法配伍规律新药研发

胸痹是指以胸部闷痛，甚则胸痛彻背，喘息不得卧为主症的一种疾病。轻者偶发短暂轻微的胸部沉闷或隐痛，或发作性胸骨后或左胸含糊不清的不适感；重者疼痛剧烈，或呈压榨样绞痛[1]。常伴有心悸，气短，呼吸不畅，甚至喘促，惊恐不安，面色苍白，冷汗自出等临床表现。早在《黄帝内经》、《金匮要略》均有胸痹之名。根据本病证临床特点，主要与西医所指的冠心病心绞痛、心肌梗死关系密切。据《中国心血管病报告（2015）》报道[2]，2002年至2014年冠心病死亡率总体上呈现上升态势，2014年城市居民冠心病死亡率为107.5/10万，农村居民为105.37/10万，较2013年均有所上升。中医在防治心血管病上有一定优势和特色[3]，本文采用中医传承辅助系统（V2.5）对汉以降著名医家胸痹学术思想进行数据挖掘研究，以期揭示古代著名医家治疗胸痹方剂配伍规律，为临床治疗胸痹（冠心病）及研发中药新药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

本研究数据来源于汉至清各时期重要医家著作，包括《伤寒杂病论》、《肘后备急方》、《千金要方》、《外台秘要》、《太平圣惠方》、《圣济总录》、《太平惠民和剂局方》、《鸡峰普济方》、《卫生宝鉴》、《普济方》、《奇效良方》、《症因脉治》、《医林改错》，凡篇名或者主治中出现胸痹者均纳入，其中唯血府逐瘀汤原文虽没有“胸痹”却有“胸疼”二字，又因此方当前被广泛运用于胸痹的治疗，故亦收入。

1.2 排除标准

本研究的排除标准包括：①不同医家所创方剂若药物组成相同则录入1次；②方剂中含有2/3以上《中国药典》未收入的中药（图1）。

1.3 文献检索与录入方法

人工检阅历代医家著作，查找有关胸痹的方剂，录入数据库中，后双人双机独立进行录入数据审核，使得相异率控制在5%以下。录入方剂药物时，统一中药名称（中药名称参考《中国药典》2010年版[4]和《中药学》[5]），以确保系统准确分析方剂，例如将陈橘皮、橘皮、陈皮统一成陈皮；添加中医传承辅助系统中缺少的中药，例如小草（小草为远志苗[6]）。

1.4 数据分析

通过“中医传承辅助系统（V2.5）”中“数据分析”模块中“方剂分析”功能，进行数据规律分析，包括药物频次统计、组方规律分析、新方发现。“统计报表”模块中“基本信息统计”功能，进行数据规律分析，包括证候统计等。“中医传承辅助系统（V2.5）”由中国中医科学院中药研究所与中国科学院自动化研究所联合开发，该软件集“数据录入-数据管理-数据查询-数据分析-网络可视化展示”为一体[7-9]，其采用改进的互信息法、关联规则、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类[8,10-12]等无监督数据挖掘方法，从离散性强、样本少、高度非线性的方剂数据中准确而有效地提取出低频次高相关的组合，以实现新方发现[13]。

1.5 一般资料

共纳入101首方剂，包含92味药，其中药味最多的方剂含有14味药，药味最少的方剂含1味药，平均每首方剂药味为5.73±2.94。

2 结果

2.1 胸痹的辨证分析情况

应用中医传承辅助系统（V2.5）“统计报表”模块中“方剂统计”功能中“基本信息统计”，进行证候要素统计分析，其中证候要素排前3位的是：阳虚证，59次（占58.4%）；气滞证，57次（占56.4%）；痰饮证，55次（占54.5%）。根据出现频次由高到低排序（表1）。

2.2 治疗胸痹最常见单药

应用中医传承辅助系统（V2.5）“数据分析”模块中“方剂分析”功能，进行统计，汉以降著名医家治疗胸痹出现频次≥15的中药，其中最常用的单药有：桂枝40次（占39.6%）；甘草35次（占34.7%）；生姜34次（占33.7%）。根据出现频次由高到低排序，数据如表2所示。

图1 胸痹方剂流向图

表1 基于汉以降著名医家治疗胸痹证候要素频次排序

表2 基于汉以降著名医家治疗胸痹最常见单药（频次≥15）

表3 基于汉以降著名医家治疗胸痹最常见对药（频次≥15）

2.3 治疗胸痹最常见对药

应用中医传承辅助系统（V2.5）数据分析中组方规律模块，设定支持度个数为15，置信度为0.6，可得：汉以降著名医家治疗胸痹出现频次≥15的对药。其中最常用的对药有：“甘草-茯苓”21次（占20.8%）；“生姜-桂枝”20次（占19.8%）；“桂枝-茯苓”18次（占17.8%）。根据按出现频次由高到低排序，数据如表3所示。

表4 基于汉以降著名医家治疗胸痹常见角药（频次≥10）

表5 基于关联规则的治疗胸痹药物配伍规律的研究

图2 汉以降著名医家治疗胸痹的复杂网络

表6 用于新方聚类的核心组合

2.4 治疗胸痹最常见角药

图3 核心组合网络展示

应用中医传承辅助系统（V2.5）数据分析中组方规律模块，设定支持度个数为10，置信度为0.6，可得汉以降著名医家治疗胸痹出现频次≥10的角药。其中最常用的角药有：“生姜-半夏-桂枝”13次（占12.9%）；“甘草-桂枝-茯苓”13次（占12.9%）；“生姜-桂枝-茯苓”11次（占10.9%）。根据出现频次由高到低排序，数据如表4所示。

2.5 基于关联规则规律的治疗胸痹中药配伍规律分析

应用中医传承辅助系统（V2.5）关联规则分析模块，设定支持个数为10，支持度为10%，置信度为0.75，共查询到10条规则列入表5中，基于关联规则，发现最常见的配伍有：桂枝，前胡→生姜，置信度为0.909 1；茯苓，前胡→生姜，置信度为0.909 1；生姜，前胡→桂枝，置信度为0.833 3。

2.6 基于复杂网络的治疗胸痹中药配伍规律的研究分析

根据分析结果可见，汉以降著名医家治疗胸痹的核心药物为桂枝、甘草、生姜、枳实等，具体配伍关系见图2。

2.7 基于熵方法的汉以降著名医家治疗胸痹方剂核心组合及新方提取的研究分析

根据方剂的数量、经验判断及不同参数提取出的数据预读，设置相关度为8，惩罚度为2，进行复杂系统熵聚类分析，得到68组2味药核心组合。再点击“提取组合”按钮，运用无监督的熵层次聚类算法，可得到用于新方聚类的22组3味药的核心组合（表6），将表6运用空间网络图展示得到核心组合网络（图3）。基于熵层次聚类，将表6中的核心组合再进一步组合，可得到11个新候选处方，如表7所示。将表7运用空间网络图展示得到新方组合网络（图4）。

3 讨论

近年来，随着生活节奏的加快以及社会环境的改变，胸痹（冠心病）的发病率逐年上升。关于胸痹，古代医家对此有诸多论述。晋·皇甫谧《针灸甲乙经》言：“胸痹引背时寒……胸痹心痛不得息，痛无常处……”。明·喻嘉言《医门法律》有言：“盖胸中如太空，其阳气所过，如离照当空，旷然无外,设地气一上，则窒塞有加,故知胸痹者，阳不主事，阴气在上之候也。”可见，胸痹之核心病机为阴气上弥而阳虚痰阻气滞，不通则痹。故多由寒邪内侵、饮食失调、情志不节、劳倦内伤、年迈体虚等因素诱发[1]。《医门法律》有言：“宗气一转，则离照当空，浊阴之气自从下焦二阴之窍而散。”胸痹主要病机为痹塞不通，故治法为通，即通阳化痰行气，宗气通行，则离照当空，浊阴自消。

本研究共纳入101首方剂，包含92味中药。经研究发现，古代医家治疗胸痹有规律可循，可为今后治疗胸痹及研发高效中药新药提供一定的思路和方法。通过证候统计可知，汉以降主要医家治疗胸痹方剂主要适应证候是：阳虚证，59次（占58.4%）；气滞证，57次（56.4%）；痰饮证，55次（54.5%）。东汉·张仲景《金匮要略》中当论及胸痹时言：“今阳虚知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其阴弦故也。”清·何梦瑶《医碥》有言：“须知胸为清阳之分，其病也，气滞为多（实亦滞，虚亦滞）。气滞则痰饮亦停，宜行气除饮……”其论述与本研究之结果契合。而至于血瘀证之胸痹，汉·张仲景《伤寒杂病论》未运用活血治疗胸痹，至北宋《圣济总录》豆蔻汤和四温散中使用三棱、莪术，又至明朝王肯堂《证治准绳》始用大剂桃仁、红花、降香、失笑散，明以后，血瘀之胸痹渐多，如陈修园之丹参饮，王清任之血府逐瘀汤，总言之，汉以降的古代文献以血瘀证为适应症的胸痹方剂较少，大抵与本研究之血瘀证占5.0%比例一致。然而，近年来活血疗胸痹之风盛行，细细思量，中医当从多视角多方法治疗胸痹，并非唯活血一途耳，其理其法，世医又当细辨之。张杉杉[14]通过对古代医家病案统计也发现，补虚药、理气药、化痰药最常用（累计频率达51.5%），与本研究基本相符。故今后治疗胸痹及研发中药新药可多从温阳药、行气药、化痰药入手。

表7 基于熵层次聚类的新处方

图4 新方组合网络展示

通过药物频次分析及复杂网络分析可知，治疗胸痹的高频核心中药有桂枝、甘草、生姜等。《神农本草经》记载桂枝“味辛温，主上气咳逆、结气喉痹……”；现代药理研究表明，桂枝具有增加冠状动脉血流量的作用[15]。《名医别录》有言：甘草“主温中，下气，烦满，短气……通经脉……”；现代研究揭示，甘草可抗心律失常、保护心血管[16]。孟诜《食疗本草》说生姜：“去痰下气……”。研究表明，生姜可改善血液循环功能，同时具有强心作用[17]。总而言之，多为温阳药、行气药、化痰药，与证候要素统计结果一致。据王俊霞收集古代文献中治疗胸痹方剂共319首，发现肉桂、甘草使用频率最高[18]，与本研究大抵相符＊＊古籍中“桂”到底为桂枝还是肉桂，至今仍是争议之处，本研究统一为桂枝。。由此提示，今后治疗胸痹及研发高效单味药可优先选择桂枝、甘草、生姜等。通过组方规律分析得知，古代医家治疗胸痹高频药对组合有：甘草-茯苓，生姜-桂枝，桂枝-茯苓等；其中，生姜配伍桂枝，生姜散寒行气，桂枝温通心阳，两者相伍可奏温阳行气之功，类似于医圣的桂枝生姜枳实汤；高频角药(角药：3种中药的有机组合应用)有：生姜-半夏-桂枝，甘草-桂枝-茯苓，生姜-甘草-桂枝等，其中甘草-桂枝-茯苓，甘草建中，桂枝温阳，茯苓利水，三者相伍有温阳利水之能，即经方苓桂剂。因此，今后治疗胸痹及研发中药新药的对药、角药可优先从中选择。

基于关联规则分析可知，古代医家治疗胸痹关联度高的药物组合有：桂枝，前胡→生姜（置信度0.909 1）；茯苓，前胡→生姜（置信度0.909 1）；前胡→生姜（置信度0.857 1）等。张京春等[19]运用关联规则法共分析清宫胸痹医案81例，发现关联度高的药物组合主要有当归，枳壳→香附（置信度1.000）；龙胆草，栀子→青皮（置信度0.900 0）；半夏，青皮→瓜蒌（置信度0.900 0），此与本研究结果具有明显差异，可能是各个历史时期百姓体质差异性造成的。据此，今后治疗胸痹及研发新方新药应注重药物之间的配伍关系，类似前面的关联度高的药物组合可优先选择。通过熵方法提取低频次高相关的新方组合有：薤白、桂枝、茯苓、杏仁；桔梗、枳壳、射干、干姜；羌活、蜀椒、细辛、小草；羌活、厚朴、白术、草豆蔻；蜀椒、附子、小草、陈皮、乌头；半夏、附子、干姜、乌头；茯苓、甘草、前胡、乌头；生地黄、柴胡、赤芍、牛膝；当归、大黄、防风、沉香；木香、神曲、白豆蔻、三棱；前胡、人参、瓜蒌、干姜。而据李施新等[20]收集全国名老中医治疗冠心病的100个医案，采用熵方法提取的新方组合中，薤白、瓜蒌、高良姜、半夏、荜茇；川芎、赤芍、红花、炙甘草、桂枝等与本研究较为一致，而麦冬、五味子、山茱萸、太子参；竹茹、麦冬、酸枣仁、首乌藤、龙齿等新方组合则功在滋养心阴，与本研究差别较大，提示当代医家在治疗胸痹上的认识在继承前人的基础上有进一步的发挥。本研究提取的新方组合为临床治疗胸痹常用方剂的主要药物，如瓜蒌薤白剂、枳实薤白桂枝汤、人参汤、血府逐瘀汤等，可为今后治疗胸痹及研发新方提供参考。以上药物组合虽多，归纳起来不出以下5法：①温阳驱寒法，如桂枝配生姜等；②化痰祛浊法，如半夏配瓜蒌等；③行气导滞法,如陈皮配枳实；④补益开通法，如人参配大枣等；⑤活血化瘀法：如桃仁配红花等。临床配伍中常多法联合使用，使处方作用范围更广而适应更多人群。

本研究应用的“中医传承辅助系统”强调相关性分析，可提取低频次高相关组合，更适合挖掘隐形经验。本次提取的新处方为已有治疗胸痹的隐性核心组合的重组，有一定的科学性和临床应用价值，但尚有待临床的进一步检验和评价。提示今后可更深入地研究，如借鉴古代名医的论述以及结合当代临床专家的经验，择取更具代表性的新方组合，定量性测定其化学成分组分，选出有效成分高的组合，以进一步优化处方而研发出高效治疗胸痹的中药新药。

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Data Mining Research onAcademic Thought of Treating Chest Pain from Famous Medicalists since the Han Dynasty

Wu Haifang1,2,He Qingyong1,Liao Jiangquan1,2,Liu Xudong1,2,Zhong Xiaoxue1,2,Yang Tao1,2
(1.Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China; 2.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

The analysis on regularity of comparability among famous physicianƳs prescriptions for treating chest pain since the Han Dynasty will be helpful to treat chest pain and develop new herbs.The Chinese Medicine Auxiliary System (V2.5)was used to analysis the regularity of comparability by inputting the most famous 101 prescriptions for the treatment of chest pain from the Han Dynasty to Qing Dynasty.The results showed that the most common single drugs were cassia twig,40 times(39.6%).The most common couplet medicines were licorice and poria cocos,21 times(20.8%). The most common triangle medicines were ginger,pinellia,and cassia twig,13 times(12.9%).The most common drug combination based on association rules was the combination of cassia twig,peucedani radix→ginger(confidence level of 0.909 1).The core drugs based on complex network was cassia twig,licorice,and etc.New prescription combinations based on the entropy method were 11 new prescriptions including allium,cassia twig,poria,and almonds.It was concluded that there were regularity of comparability in ancient prescriptions for treating chest pain.Approaching and developing medicine for the treatment of chest pain should be from the following 6 points.The priority choice of single drug was cassia twig,and etc.The priority choice of couplet medicines was licorice and poria cocos,etc.The priority choice of triangle medicines was ginger,pinellia,cassia twig,and etc.The combination of high correlation should be chosen in treating chest pain,such as cassia twig,peucedani radix→ginger,and etc.The core drugs are necessary.In the warming yang method,cassia twig is the core drug and ginger is the auxiliary drug,and etc.New prescription combination,such as allium,cassia twig,poria,almonds,and etc.should be applied.

Chest pain,association rules,complex network,entropy method,regularity of comparability,new drug re⁃search and development

10.11842/wst.2017.04.021

R2-03

A

（责任编辑：马雅静，责任译审：王晶）

2017-02-16

修回日期：2017-04-20

＊国家自然科学基金委青年科学基金项目（81202803）：运脾化浊法干预血脂异常大鼠microRNA-33调控脂肪细胞因子信号通路的研究，负责人：何庆勇；中国中医科学院中央公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助项目（ZZ0908023）：运脾化浊法对血脂异常患者促炎因子及内皮功能的影响，负责人：何庆勇。

＊＊通讯作者：何庆勇，博士，副主任医师，副教授，主要研究方向：中医防治心血管疾病。