远期冠状动脉支架植入术后患者血清生长分化因子15水平变化与支架内再狭窄及再发缺血性事件的关系研究

林 萍，李 鹏，王 琴，任 谦



·论著·

远期冠状动脉支架植入术后患者血清生长分化因子15水平变化与支架内再狭窄及再发缺血性事件的关系研究

林 萍*，李 鹏，王 琴，任 谦

目的 探讨远期冠状动脉支架植入术后患者血清生长分化因子15(GDF15)水平变化与再发缺血性临床事件及冠状动脉支架内再狭窄的关系。方法 选取2012年1月—2015年1月在杭州市第三人民医院行冠状动脉支架植入术的冠心病患者162例，将既未发生缺血事件同时冠状动脉造影无再狭窄者定义为对照组，将发生缺血相关临床事件(包括心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等)者定义为缺血事件组，根据冠状动脉造影复查情况将支架内再狭窄者定义为支架内再狭窄组，再狭窄分为局限性病变亚组和非局限性病变亚组。观察冠状动脉支架植入术后1年内患者发生心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等缺血相关临床事件时血清GDF15水平；同时观察冠状动脉支架植入术后9～12个月复查冠状动脉造影时血清GDF15水平与支架内再狭窄的相关性。结果 心绞痛亚组、急性心肌梗死/心源性猝死亚组、对照组肌钙蛋白I(cTnI)、C反应蛋白(CRP)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、GDF15水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中心绞痛亚组、急性心肌梗死/心源性猝死亚组cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平均高于对照组(P<0.05)。局限性病变亚组、非局限性病变亚组、对照组cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中局限性病变亚组、非局限性病变亚组cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平均高于对照组(P<0.05)。缺血事件组和支架内再狭窄组血清GDF15水平与CRP无直线相关性(rs=0.170，P=0.073)，与cTnI、NT-proBNP水平呈正相关(rs=0.242，P=0.010；rs=0.352，P<0.001)。结论 血清GDF15水平升高对冠状动脉支架植入术后再发缺血性临床事件及再狭窄具有预测价值，可能成为临床随访观察指标。

冠心病；生长分化因子15；冠状动脉再狭窄；心肌缺血

林萍，李鹏，王琴，等.远期冠状动脉支架植入术后患者血清生长分化因子15水平变化与支架内再狭窄及再发缺血性事件的关系研究[J].中国全科医学，2017，20(23)：2848-2851.[www.chinagp.net]

LIN P,LI P,WANG Q,et al.Long-term correlation of serum GDF-15 level with coronary in-stent restenosis and recurrence of ischemic events after coronary stent implantation[J].Chinese General Practice,2017，20(23)：2848-2851.

生长分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF15)是转化生长因子β超家族(transforming growth factor-β，TGF-β)的成员之一，其在器官损伤和疾病进程中发挥调控炎症和凋亡的作用。在正常成年人体内，GDF15的表达具有明显的组织特异性，在胎盘和前列腺中高表达，肾脏和胰腺中有少量表达，而其他组织和器官中的表达量较低或几乎不表达，包括心脏。GDF15亦被证明在炎症和细胞凋亡通路中发挥重要作用，在炎症和心血管疾病中表达上调，在不同病理条件下发挥促凋亡和抗凋亡、促血管再生和抗血管再生、促增殖、抗炎及抑制免疫等特性[1-2]。

近年来多项研究揭示了血清GDF15水平在冠心病中的临床价值[3]。然而，对于其在冠状动脉支架植入术后随访中的应用价值尚未见报道。本研究拟观察冠状动脉支架植入术后患者血清GDF15水平与再发缺血性临床事件(心绞痛、心肌梗死、心源性猝死等)以及支架内再狭窄的关系，以期指导临床随访工作。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012年1月—2015年1月在杭州市第三人民医院行冠状动脉支架植入术的冠心病患者162例，其中男117例，女45例；年龄56～81岁，平均年龄(65.9±8.5)岁。患者均符合WHO冠心病诊断标准[4]。根据冠状动脉造影，将主要血管管腔狭窄≥50%定义为有意义的病变，确诊为冠心病。排除：既往心肌梗死；心力衰竭或射血分数<50%；瓣膜性心脏病；各类心肌病；慢性阻塞性肺疾病；严重肝肾功能不全；感染性疾病；自身免疫性疾病及各类肿瘤。

1.2 术后随访 冠状动脉支架植入术后1年内，每月对患者进行门诊随访或电话随访。随访内容包括患者症状或心电图、心脏彩超、心肌酶谱等。并在患者发生心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等缺血相关临床事件时测血清GDF15水平。其余患者在冠状动脉支架植入术后9～12个月复查冠状动脉造影并测定血清GDF15水平。将既未发生缺血事件同时冠状动脉造影无再狭窄者定义为对照组(50例)，将发生缺血相关临床事件(包括心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等)者定义为缺血事件组(62例)，根据冠状动脉造影复查情况将支架内再狭窄者定义为支架内再狭窄组(50例)。将冠状动脉造影支架内或支架边缘5 mm内狭窄度>50%定义为支架内再狭窄。根据再狭窄病变、造影特点，分为局限性病变亚组和非局限性病变亚组。局限性病变定义为病变长度≤10 mm，病变位于支架内、支架近端或远端。非局限性病变包括支架内弥漫、增生或闭塞病变。

1.3 生化指标测定 患者于入院后抽取肘静脉血5 ml，以3 000 r/min离心15 min，离心半径13 cm，分离血清，采用全自动生化分析仪(日立7600)检测血糖、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌钙蛋白I(cTnI)、C反应蛋白(CRP)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)。

1.4 血清GDF15水平测定 采集动脉血5 ml，在1 h内于4 ℃，3 000 r/min离心15 min，离心半径13 cm，留取上层血清，置于-80 ℃冰箱保存待批量测定。采用酶联免疫法检测，人GDF15试剂盒购自上海继锦化学科技有限公司。操作步骤严格按照说明书进行。

2 结果

2.1 基本资料比较 对照组和缺血事件组性别、年龄、吸烟率、饮酒率、高血压、糖尿病检出率、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。对照组和支架内再狭窄组性别、年龄、吸烟率、饮酒率、高血压、糖尿病检出率、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.2 对照组和缺血事件组临床指标比较 心绞痛亚组、急性心肌梗死/心源性猝死亚组、对照组cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中心绞痛亚组、急性心肌梗死/心源性猝死亚组cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3 对照组和支架内再狭窄组临床指标比较 局限性病变亚组、非局限性病变亚组、对照组cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中局限性病变亚组、非局限性病变亚组cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

表3 对照组和缺血事件组临床指标比较

Table 3 Comparison of levels of clinical indicators in the control group and ischemic events group

组别例数cTnI〔M(QR),μg/L〕CRP〔M(QR),mg/L〕NT-proBNP(pg/ml)GDF15(pg/ml)对照组500.01(0.01)3.0(4.8)362.0±216.9774.9±118.8心绞痛亚组420.05(0.08)6.0(12.7)786.8±576.41006.4±208.7急性心肌梗死/心源性猝死亚组200.27(0.29)8.8(25.3)1059.8±745.11136.3±155.0F(H)值43.968a17.757a17.06642.690P值<0.001<0.001<0.001<0.001

注：cTnI=肌钙蛋白I，CRP=C反应蛋白，NT-proBNP=N末端脑钠肽前体，GDF15=生长分化因子15；a为H值；与对照组比较，bP<0.05

2.4 相关性分析 缺血事件组和支架内再狭窄组血清GDF15水平与CRP无直线相关性(rs=0.170，P=0.073)，与cTnI、NT-proBNP水平呈正相关(rs=0.242，P=0.010；rs=0.352，P<0.001)；血清CRP水平与cTnI、NT-proBNP无直线相关性(rs=0.107,P=0.260;rs=0.095,P=0.317)；血清NT-proBNP水平与cTnI呈正相关(rs=0.281,P=0.003)。

表4 对照组和支架内再狭窄组临床指标比较

Table 4 Comparison of levels of clinical indicators in the control group and coronary in-stent restenosis group

组别例数cTnI〔M(QR),μg/L〕CRP〔M(QR),mg/L〕NT-proBNP(pg/ml)GDF15(pg/ml)对照组500.01(0.01)3.0(4.8)362.0±216.9774.9±118.8局限性病变亚组310.05(0.15)b7.6(19.7)b676.8±438.2b1112.2±190.6b非局限性病变亚组190.06(0.05)b18.5(22.1)b906.5±541.6b1273.9±256.3bF(H)值32.585a40.358a16.95070.097P值<0.001<0.001<0.001<0.001

注：a为H值；与对照组比较，bP<0.05

3 讨论

基础研究表明，GDF15是心脏缺氧压力的应激反应基因，正常情况下在心脏不表达，但在心肌低氧、缺血再灌注中，被内源性一氧化氮合成酶2(eNOS2)、P53或Egr-1等诱导表达，通过PI3K-Akt抑制凋亡保护心脏，减少低氧和缺血再灌注造成的心肌损伤[5]。现有研究发现，GDF15参与心血管疾病的发生发展过程，在心肌急性缺血和缺血再灌注损伤等病理过程中水平明显增高[6]。外周血清GDF15水平与冠心病的发生发展密切相关，在对急性胸痛患者早期危险分层的一项研究中发现，GDF15水平与心血管事件发生率和死亡率明显相关[7]。部分研究表明GDF15表达水平的升高预示心血管疾病患者预后不良[8]。血清GDF15水平对非ST段抬高型急性冠脉综合征的影响结果显示，GDF15水平独立预测保守治疗组死亡和心肌梗死风险，血清GDF15水平有助于非ST段抬高型急性冠脉综合征危险分层和治疗对策的决定[9]，是非ST段抬高型急性冠脉综合征死亡危险的一个新的生物标志，提供预后信息超过临床和现有生化指标评估所得[10]；关于溶栓治疗ST段抬高型心肌梗死中GDF15预测临床预后能力的研究也显示GDF15水平增高与1年随访的死亡高危险相关，GDF15是死亡率独立的预测因子[11]；另外，GDF15水平的升高与冠状动脉狭窄严重程度有关，并且可能提示侧支循环的形成缺陷或不足，GDF15水平与病变冠状动脉数呈正相关，还与急性冠脉综合征危险因素，如肥胖和糖尿病有关[12]。但目前GDF15在冠状动脉支架植入术后的水平变化未见报道。

表1 对照组和缺血事件组基线资料比较

注：a为t值；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇

表2 对照组和支架内再狭窄组基线资料比较

注：a为t值

本研究选取162例冠状动脉支架植入术后患者，观察冠状动脉支架植入术后患者GDF15水平变化。结果显示，支架植入术后缺血事件组患者与对照组相比，GDF15水平明显升高，其中GDF15在心肌梗死及猝死亚组与对照组相比上升更加明显。表明在冠状动脉支架植入术后GDF15水平升高与缺血事件严重程度有相关性。同时在冠状动脉支架植入术后1年内复查冠状动脉造影，本研究发现支架内再狭窄组患者与对照组相比GDF15水平明显升高，其中非局限性病变亚组GDF15水平与对照组相比上升尤为明显。缺血事件组与支架内再狭窄组血清GDF15水平与CRP、cTnI、NT-proBNP的相关性分析显示，血清GDF15水平与cTnI、NT-proBNP呈正相关，与CRP无相关性。

冠状动脉支架植入术后随访是冠心病治疗中极为重要的组成部分。目前的随访手段除冠状动脉造影、冠状动脉CTA之外，尚缺乏一个经济、方便、实用的临床随访生物学指标。通过上述研究表明血清GDF15水平对冠状动脉支架植入术后患者再发缺血性临床事件以及支架内再狭窄具有预测价值。对于早期识别支架植入术后高危患者有重要价值。

但GDF15作为一种新的心肌生化标志物仍有诸多问题亟待研究，包括其在不同心血管疾病中的切点、床旁快速检测的应用，以及和现有成熟的心肌标志物的比较等，均需通过进一步的临床研究阐明。

作者贡献：林萍进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释、撰写论文、进行论文的修订、负责文章的质量控制及审校、对文章整体负责，监督管理；林萍、李鹏、王琴、任谦进行数据收集；林萍、李鹏进行数据整理；李鹏进行统计学处理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Long-term Correlation of Serum GDF-15 Level with Coronary In-stent Restenosis and Recurrence of Ischemic Events after Coronary Stent Implantation

LINPing*,LIPeng,WANGQin，RENQian

DepartmentofGeriatrics,HangzhouThirdHospital,Hangzhou310009,China

*Correspondingauthor:LINPing,Chiefphysician;E-mail：yjlp1@163.com

Objective To investigate the long-term correlation of serum growth differentiation factor 15(GDF15) level with the recurrence of ischemic events and coronary in-stent restenosis after coronary stent implantation.Methods Totally 162 patients with coronary stent implantation in Hangzhou Third Hospital from January 2012 to January 2015 were enrolled in this study.The patients with no-ischemia events and no-restenosis were selected as control group,and the patients with ischemic events,including angina pectoris,acute myocardial infarction and sudden cardiac death were selected as ischemic events group,and the patients with in-stent restenosis were selected as in-stent restenosis group,and the patients in in-stent restenosis group were divided into localized lesion subgroup and non-localized lesion subgroup.We observed the serum GDF15 level in patients with angina pectoris,acute myocardial infarction,sudden cardiac death and other ischemic events within one year after coronary stent implantation.At the same time,we also observed the correlation between serum GDF15 level and coronary artery restenosis for those patients who reexamined coronary angiography 9-12 months after coronary stent implantation.Results The troponin (cTnI),C-reactive protein (CRP),N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and GDF15 level differed significantly among the subgroups of angina pectoris,acute myocardial infarction/sudden cardiac death,and the control group (P<0.05).The cTnI,CRP,NT-proBNP,and GDF15 levels in the subgroups of angina pectoris,acute myocardial infarction/sudden cardiac death were higher than those in the control group (P<0.05).And significant differences were found in the aspects of the cTnI,CRP,NT-proBNP and GDF15 levels among the subgroups of localized lesion,non-localized lesion and the control group(P<0.05).The cTnI,CRP,NT-proBNP and GDF15 levels in the subgroups of localized lesion,non-localized lesion were higher than those in the control group (P<0.05).And in the group of patients with ischemic events and in-stent restenosis,the serum GDF15 level had no linear correlation with CRP (rs=0.170,P=0.073),but it was positively associated with cTnI,NT-proBNP levels(rs=0.242,P=0.010;rs=0.352,P<0.001).Conclusion Increased GDF15 is an important predictor for the recurrence of ischemic events and coronary in-stent restenosis after coronary stent implantation.It can be used as a clinical follow-up indicator.

Coronary heart disease;Growth differentiation factor 15;Coronary restenosis;Myocardial ischemia

浙江省杭州市卫生科技计划课题资助(2011A023)

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.07.y13

2016-09-10；

2017-05-26)

310009浙江省杭州市第三人民医院老年科

*通信作者：林萍，主任医师；E-mail：yjlp1@163.com