三七总皂苷分期治疗对高血压性脑出血病人血肿及高敏C反应蛋白的影响

2017-08-07丁志刚王青松张贵斌

中西医结合心脑血管病杂志 2017年13期

丁志刚，王青松，张贵斌

丁志刚，王青松，张贵斌

目的观察三七总皂苷分期治疗对高血压性脑出血血肿吸收、高敏C反应蛋白表达的影响，探讨三七总皂苷对神经功能缺损的改善及治疗脑出血的最佳时间。方法将138例小到中量高血压性脑出血病人分为对照组、24 h治疗组、72 h治疗组和7 d治疗组。对照组给予常规治疗，4 h治疗组、72 h治疗组和7 d治疗组分别在发病24 h、72 h、第7天常规治疗的基础上给予三七总皂苷治疗，于发病第28天CT测量脑血肿，检测高敏C反应蛋白和美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估神经功能缺损。结果 4 h治疗组、72 h治疗组和7 d治疗组血肿体积、高敏C反应蛋白、NIHSS评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，且24 h治疗组低于72 h治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)；72 h治疗组低于7 d治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论三七总皂苷可以促进血肿吸收，降低hs-CRP水平，促进神经功能缺损恢复。三七总皂苷治疗脑出血早期使用比晚期使用更有利。

高血压性脑出血；三七总皂苷；脑血肿；高敏C反应蛋白；神经功能缺损程度评分

三七是我国传统中药，临床运用广泛。三七总皂苷是三七的有效提取成分，在脑出血早期、急性期和恢复期采用三七治疗，多数研究证明其疗效确定。但也报道急性期使用有血肿扩大现象，尤其是动物实验报道可加重脑水肿、神经功能缺损。所以目前三七总皂苷治疗脑出血的最佳时间并无统一意见，而有关不同期治疗之间疗效是否有差异报道也甚少。另外有研究表明：炎症反应是脑出血后神经损伤的重要机制之一[1]，并且炎症标志物高敏C反应蛋白(high sensitive C reaction protein，hs-CRP)和脑出血病情严重程度成正相关[2-3]。本研究选取高血压脑出血病人为研究对象，在脑出血早期、脑水肿期、恢复期分别给予三七总皂苷治疗，通过观察对血肿吸收、hs-CRP表达的影响，探讨三七总皂苷促进神经功能恢复及治疗脑出血的最佳时间。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取襄阳市第一人民医院神经内科2014年1月—2016年3月收治的经头颅CT检查证实为高血压性脑出血的病人138例，按入院先后顺序分为两组。24 h治疗组30例，其中男20例，女10例； 72 h治疗组40例，其中男27例，女13例；7 d治疗组40例，其中男30例，女10例；对照组28例，男17例，女11例。入选标准：既往有高血压病史，为首次发病，发病24 h内入院；既往无神经功能缺损遗留体征；此次脑出血为常见高血压性脑出血部位，症状、体征和出血部位病损致神经功能缺损一致。标准：排除因外伤、血管畸形、血液、炎症疾病等其他病因性脑出血；出血量大于40 mL，需外科手术治疗的病人和脑干出血合并意识障碍的病人；有感染、严重心肺疾病、血液疾病、肿瘤的病人。两组病人在年龄、性别及临床症状等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 4组均给予吸氧、绝对卧床、大便通畅等一般治疗。对照组给予控制血压、甘露醇降颅压、营养神经及后期针灸康复等对症治疗。在常规治疗的基础上，24 h治疗组、72 h治疗组、7 d治疗组分别在发病后24 h、72 h、7 d给予三七总皂苷(商品名：血栓通)300 mg静脉输注，每日1次，连续使用14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 血肿体积 4组分别在发病后24 h、第28天行头颅CT检查，测量血肿体积，血肿体积按多田氏公式：出血量(mL)=π/6×最大血肿层面血肿长轴(cm)×最大血肿层面血肿短轴(cm)×层面数。

1.3.2 高敏C反应蛋白(hs-CRP) 空腹静脉抽取病人发病24 h、第28天的血样本。即刻置入无菌EDTA试管中，离心20 min收集血浆。使用深圳国赛生物试剂公司生产的检验试剂盒，用散射比浊法进行测定。

1.3.3 神经功能缺损评价由神经内科专科量表评分医师分别对4组病人于发病24 h、第28天用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估神经功能缺损情况。

2 结果

2.1 两组血肿体积比较 4组血肿在发病24 h差异无统计学意义(P>0.05)。在第28天，24 h治疗组、72 h治疗组、7 d治疗组血肿较对照组吸收明显，差异有统计学意义(P<0.05)；24 h治疗组血肿较72 h治疗组、7 d治疗组血肿明显吸收，差异有统计学意义(P<0.05)；72 h治疗组血肿较7 d治疗组明显吸收，差异有统计学意义(P<0.05)。4组在第28天血肿较发病24 h吸收明显，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 4组血肿吸收比较(±s) mL

2.2 两组高敏C反应蛋白比较 4组在发病24 h hs-CRP浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在第28天，24 h治疗组、72 h治疗组、7 d治疗组hs-CRP浓度较对照组均降低，差异有统计学意义(P<0.05)；24 h治疗组hs-CRP浓度低于72 h治疗组、7 d治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)；72 h治疗组hs-CRP浓度低于7 d治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。4组第28天hs-CRP浓度低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 4组hs-CRP浓度比较(±s) mg/L

2.3 两组NIHSS评分比较 4组在发病24 h后NIIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在第28天，24 h治疗组、72 h治疗组、7 d治疗组NIHSS评分均低于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；24 h治疗组NIHSS评分低于同期72 h治疗组、7 d治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)；72 h治疗组评分低于7 d治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。4组在第28天NIHSS评分优于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 4组NIHSS评分比较(±s) 分

3 讨论

脑出血起病急，病情变化快，在众多病因中，高血压性脑出血占80%以上[4]。多数病人有遗留症状，严重影响生活质量。脑出血后一方面是血肿机械压迫造成脑组织损伤；另一方面是脑出血后脑水肿形成，组织受压低灌注，造成血脑屏障破坏、凝血酶释放、炎症反应、免疫损伤、细胞凋亡等造成脑组织二次损伤[5]，其中炎症损伤在脑出血神经二次损伤中发挥重要作用。所以脑出血后促进血肿吸收，缓解脑水肿及降低炎症反应等二次损伤是治疗脑出血的重要途径。

三七总皂苷治疗脑出血，除改善微循环外，其作用机制主要有：①加速吞噬细胞对血肿分解产物的吞噬和清除，促进血肿的吸收[6]；②抑制水通道蛋白-4(aquaporins-4，AQP4)、核转录因子κB(NF-κB)、基质金属蛋白酶-9的表达，缓解脑水肿形成[7-9]。另外三七总皂苷可以清除氧自由基，抑制钙超载，减轻因血肿、脑水肿导致的缺血缺氧导致的神经损伤[10]。然而多数临床研究中三七总皂苷治疗脑出血的用药时间点从发病后到恢复期，不尽相同，不同治疗时间点之间疗效是否存在差异并未见相关报道。

本研究选用小到中量高血压性脑出血且病情稳定的病人为研究对象，选取在脑出血后24 h、72 h、第7天3个时间点，分别代表脑出血早期、脑水肿期、恢复期，分别给予三七总皂苷常规剂量治疗，在第28天行头颅CT查看血肿吸收情况。结果显示24 h治疗组、72 h治疗组、7 d治疗组血肿较同期对照组吸收明显，差异有统计学意义(P<0.05)，表明三七总皂苷有促进血肿吸收作用，这和多数研究结果一致。同时观察到，无论是24 h治疗组还是72 h治疗组，在治疗过程中并未出现神经功能缺损加重等不良反应，说明了脑出血急性期运用三七总皂苷治疗的安全性。另外观察到，在发病第28天，24 h治疗组较72 h治疗组血肿吸收明显，72 h治疗组血肿吸收较7 d治疗组明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，这种组间阶梯式差异提示对于病情稳定脑出血病人，三七总皂苷应尽早使用，有利于血肿吸收。

脑出血后血肿周围组织存在炎症反应，炎症反应促进脑水肿形成，而脑水肿又是脑出血后脑损伤的重要环节，故炎症反应是脑出血急性期神经元损伤的重要原因。高敏C反应蛋白作为炎症标志物，是机体在应激情况下由肝细胞产生一种急性时相反应蛋白，可以作为人体急性炎症或重大组织损伤的标志物。研究表明hs-CRP不仅和脑出血病情严重程度呈正相关；而且和脑水肿严重程度有关[11]；并且和脑出血预后相关，即hs-CRP高者提示可能预后不佳[12]。故通过监测hs-CRP变化，可以判断脑出血预后，同时干预hs-CRP可以作为药物治疗脑出血的一个潜在靶点。本研究结果显示：脑出血后24 h机体hs-CRP的浓度较正常水平明显升高，说明hs-CRP参与了脑出血后的炎症损伤过程。第28天，24 h治疗组、72 h治疗组、7 d治疗组hs-CRP的浓度较同期对照明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，说明三七总皂苷可有明显降低hs-CRP以的作用，进而可以推断三七总皂苷有抑制炎症反应的作用，这可能是三七治疗脑出血的重要机制之一。24 h治疗组hs-CRP浓度低于72 h治疗组；72 h治疗组低于7 d治疗组；差异均有统计学意义(P<0.05)，而24 h治疗组和7 d治疗组比较，hs-CRP浓度降低程度更为显著(P<0.05)。提示脑出血早期使用三七总皂苷治疗更有助于早期降低hs-CRP水平。进一步推断早期使用三七总皂苷治疗脑出血可以较早地抑制炎症反应，从而可以避免神经二次损伤，更有利于后期神经功能缺损的恢复。

对各组进行神经功能缺损NIHSS评分时，在第28天，24 h治疗组、72 h治疗组、7 d治疗组NIHSS评分均低于同期对照组，24 h治疗组评分优于72 h治疗组，72 h治疗组NIHSS评分低于7 d治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)。NIHSS评分变化趋势和血肿吸收、hs-CRP浓度降低趋势均一致，再次印证了三七总皂苷有效地促进血肿吸收、降低hs-CRP而改善神经功能缺损的确切疗效，同时也提示早期使用比晚期使用更为有利。24 h治疗组NIHSS评分优于72 h治疗组，分析其原因考虑较早地使用三七治疗，较早地促进了血肿吸收，减轻血肿机械压迫。另外，众所周知，脑出血后脑水肿是一个逐渐形成的过程，发病72 h后正是脑水肿高峰期，而三七总皂苷有缓解脑水肿形成的作用，故24 h治疗组早期三七总皂苷的干预，缓解了后期脑水肿的形成，改善了血肿周围缺血半暗带的神经微环境，避免了神经二次损伤，为神经修复创造了条件。

综上所述，本研究结果证明：三七总皂苷有促进血肿吸收及降低hs-CRP水平，抑制炎症反应而促进神经功能恢复的作用。同时提示，对于病情稳定的脑出血病人，三七总皂苷早期使用(脑出血24 h后)比晚期使用，这种作用可能更为显著。

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