单纯性和联合性肌张力障碍的基因和临床表型的最新进展

彭彬 张申起 董红娟 罗瑛 卢祖能



单纯性和联合性肌张力障碍的基因和临床表型的最新进展

彭彬 张申起 董红娟 罗瑛 卢祖能

单纯性肌张力障碍为指肌张力障碍为唯一的运动症状(除了震颤以外)。如果伴随有其他的运动障碍，就称为联合性肌张力障碍。随着遗传技术的发展，例如外显子组和全基因组测序发现了越来越多与单纯性和联合性肌张力障碍相关的基因。新基因的发现将有利于阐明肌张力障碍的发病机制和找到可能的治疗方法。本研究就近年来单纯性和联合性肌张力障碍的基因学最新进展作一综述。

1 前 言

术语“肌张力障碍”(dystonia)的历史可追溯到1911年，Oppenheim首义描述其临床表现和症状，即为不自主的肌肉收缩导致了异常的运动或姿势。此后，肌张力障碍被用来描述2个方面，其一是多动类型的运动障碍病变；其二是表现为一组症状，肌张力障碍可能是其唯一的特征或综合征中的一部分。因此，肌张力障碍可以发生在没有神经变性或其它继发因素的疾病(以前称为特发性)或继发于遗传变性疾病以及还可以表现为阵发性肌张力障碍。2013年国际专家共识委员会更新了肌张力障碍的定义。即肌张力障碍是一种运动障碍病变，其特征是持续性或间歇性肌肉收缩，可引起异常运动和(或)姿势，常常重复出现[1]。相应地其病因也随之变化。

由于肌张力障碍综合征的表现多种多样，这种分类是根据临床症状而不是病因。从病因学的角度肌张力障碍可能是遗传性、遗传变性、获得性和特发性[2]。根据肌张力障碍的临床伴随表现，即是否伴有其他运动障碍性病变，将肌张力障碍分为单纯性(isolated)肌张力障碍和联合性(combined)肌张力障碍。如果除了震颤以外肌张力障碍是唯一的运动症状，被称之为“单纯性肌张力障碍”，而不是以前的“原发性肌张力障碍”，其包括特发性和遗传性原因；另一方面如果伴随有其他的运动障碍，就称为“联合性肌张力障碍”，包括遗传变性性肌张力障碍和以前分类提到的“肌张力障碍叠加综合征”(如肌阵挛性肌张力障碍)。

在过去的数年里遗传学的迅速发展也拓宽了我们的知识领域。一些新的肌张力障碍相关的基因也被发现，如CIZ1、ANO3、TUBB4A、GNAL和PRRT2等以及其相应的新的表型也被认识到。本研究就单纯性和联合性肌张力障碍常见临床类型的相关基因学研究进展作一概述(参见图1、表1、2)。这篇综述会讲到前面提及的基因，将着重讲述最新进展。本研究将回顾共识上更新的肌张力障碍定义、现象学和分类，着重讨论症状和综合征，用来指导肌张力障碍的诊断和治疗。本研究也将讨论新的基因在临床症状和表型之间的相关性以及在以前已报道过的一些遗传性肌张力障碍的基因型和表型的基础上的新的认识。

图1 肌张力障碍的常见遗传方式 括号里为潜在的基因名称。AD为常染色体显性遗传;AR为常染色体隐性遗传;BHC为良性遗传性舞蹈病;DTDS为多巴胺转运体缺乏症;RODP为快发病性肌张力障碍-帕金森病;YOPD为青年型帕金森病

2 单纯的肌张力障碍

与单纯的遗传性肌张力障碍相关的最常见的基因是DYT1和DYT6基因，分别是由于TOR1A和THAP1基因突变。二者均是常染色体显性遗传，伴不完全外显。二者均可以引起广泛性肌张力障碍。但DYT1通常儿童期起病，症状自下肢开始逐渐发展为全身。DYT6是成人起病，多累及头颈肌肉，常伴喉肌受累。

在2012年晚发性肌张力障碍又发现了3个致病基因，并被列入肌张力障碍的分类命名，分别为CIZ1(Cip1-相互作用的锌指蛋白，DYT23)、ANO3(anoctamin3，DYT24)和GNAL(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α-激活活性的多肽，嗅觉型，DYT25)[3-5]。

表1 单纯性肌张力障碍的基因型及临床表现

AD为常染色体显性遗传；AR为常染色体隐性遗传；H-ABC综合征为伴基底节及小脑萎缩的低髓鞘化脑白质营养不良症CIZ1为错义突变，是常染色体显性遗传，表现多为颈肌张力障碍，有些伴有震颤。发病年龄为20～70岁[3]。尚未在其他的人群中发现这一突变，需要做更进一步的研究来证实CIZ1在单纯的肌张力障碍中的作用[6]。

表2 联合性肌张力障碍的基因型及临床表现

ANO3突变主要表现为颈肌张力障碍伴震颤。可能累及面部、喉部或上肢轻微受累[5,7]。通常不发展为全身性肌张力障碍。震颤是其典型特征，多见于头及上肢，有时发生在运动障碍之前。值得注意的是，有2例患者伴头及上肢肌阵挛，与DYT11突变休克样表现是不同的。其中1例患者的电生理研究提示，这种肌阵挛起源自皮层下；发病年龄为3～40岁。因此，DYT24突变在早发性和晚发性肌张力障碍中均可出现，而且也要和肌阵挛性肌张力障碍综合征鉴别。

目前为止除了有3个家系发现ANO3突变，为常染色体显性遗传，在德国还发现2例散发的颈肌张力障碍患者存在ANO3突变[8]。然而，这些新的错义突变的致病相关性仍然是不清楚的。ANO3在纹状体中高表达，是编码钙激活氯离子通道的蛋白质基因成员之一，用以调节神经元的兴奋性。体外试验显示，ANO3突变与内质-网状结构依赖的钙信号受损有关。有研究显示ANO3基因突变患者的皮肤纤维母细胞存在内质网相关性钙离子信号异常，与正常对照组相比，患者细胞中ATP诱导的钙离子信号明显降低[5]。需要做进一步的研究，以阐明ANO3突变在肌张力障碍中的作用。

GNAL突变也是常染色体突变，主要表现为颈肌张力障碍，部分患者伴头部震颤[4,8-14]。有时也包括上肢震颤，可累及喉肌或在疾病发展过程中伴有痉挛性发音困难，大约10%患者发展为广泛性。发病年龄为7～63岁。GNAL基因突变患者无上肢发病，随着病情的进展仅有32%的患者累及上肢。

GNAL突变最初在2个家系中被发现，Fuchs等[4]通过对2个原发性扭转型肌张力障碍家系进行全外显子测序，将其致病基因定位于GNAL基因，位于18p11.22-p11.21，共12个外显子，编码兴奋性G蛋白а亚单位。GNAL基因突变可导致Ga(olf)亚单位合成受阻，出现功能障碍。随后不同的肌张力障碍家系或散发病例中筛查，最终GNAL基因突变被确定为肌张力障碍的病因。在所有的肌张力障碍病例中约0.4%～1.7%发现GNAL突变[8-14]。从目前所发现的结果来看，GNAL突变可能是肌张力障碍的1个重要的罕见原因[15]。GNAL参与编码嗅觉信号转导和多巴胺信号的蛋白质。GNAL缺陷的小鼠表现为反常和多动[16]。嗅觉减退在临床上可能是诊断的1个线索，虽然目前相关报道很少，大约有0～36%肌张力障碍患者存在嗅觉减退[9,11]。

在1个痉挛性发音困难家系的2组人群中均发现TUBB4A错义突变。典型的临床表现为常染色体显性遗传，喉部发声困难，伴头颈、节段性或全身性肌张力障碍以及伴有奇特的“玩具马”步态[17-19]。发病时间为20～30岁。在1个包含575例喉肌张力障碍、节段性肌张力障碍和全身性肌张力障碍的患者中筛选TUBB4A突变，结果是阴性的，似乎这种突变并不是单纯性肌张力障碍的常见病因[20]。

然而，越来越多的报道指出TUBB4A基因突变与伴基底节及小脑萎缩的低髓鞘化脑白质营养不良症(H-ABC综合征)有关[21-30]。这是一种罕见的脑白质营养不良症，婴儿或儿童期起病，主要临床特征是发育迟滞、锥体外运动障碍(如肌张力障碍、舞蹈样动作、肌强直等)、共济失调、痉挛性瘫痪，偶有痫性发作。这些患者头颅MRI示脑白质病或轻度脱髓鞘，不伴基底节萎缩，伴或不伴轻度小脑萎缩。TUBB4A基因编码b微管蛋白家族成员之一，其构成微管的1个重要成分，微管是细胞骨架的组成部分。

DYT16是PRKRA突变(蛋白激酶，干扰素诱导双链RNA依赖性激活剂，1种应激反应蛋白)，属于隐性遗传。其突变可引起全身性单纯性肌张力障碍，发病年龄早，症状起自上肢、下肢或喉肌。DYT16在肌张力障碍帕金森症中似乎更常见，在后面还会再详细分析。

3 联合性肌张力障碍

3.1 肌阵挛性肌张力障碍

肌阵挛性肌张力障碍是一种常染色体显性遗传病，同时有肌张力障碍和肌阵挛，累及颈部和上肢。SCGE基因(DYT11)突变在家系中最常见，大约20%～30%[31-33]。抽搐主要累及颈部和上肢，抽搐很快速(肌肉急跳动作)，类似休克状，往往对酒精有反应。文献报道的SCGE突变患者基本都在10岁内发病[33]。

还有一些不伴SCGE突变的患者可能是由于其它基因突变，如ANO3或TOR1A突变，而且也可能是目前尚未发现的新基因。最近在1个常染色体遗传的肌阵挛性肌张力障碍家系中发现了CACNA1B突变[35-36]。在DYT11突变中其特点为颈肌和轴性肌张力障碍，对酒精有反应，伴有精神症状。但CACNA1B突变的特点有所不同，其肌阵挛累及下肢和上肢，运动后加重，站立时下肢持续的肌阵挛会导致站立不稳。其它的区别包括有些患者会出现心律失常和肢体痛性痉挛发作。CACNA1B基因编码突触前电压门控钙通道。

在良性遗传性舞蹈病患者的病程中舞蹈样动作可能会演变为肌阵挛性肌张力障碍。良性遗传性舞蹈病是1种常染色体显性遗传病，是由于甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor1，TITF1)基因突变[37-39]。TITF1对于基底节、甲状腺和肺的形成很重要。因此，婴儿舞蹈病、甲状腺或肺部疾病应考虑该突变。

肌张力障碍在儿童期起病，伴有显著的肌阵挛以及阳性的家族史，这些特点在多巴胺反应性肌张力障碍中也存在。其已报道有GCH-1突变[40]以及目前有报道在1个家系中发现酪胺酸羟化酶缺乏[41]。DYT5a伴GCH-1突变是常染色体显性遗传，而DYT5b伴TH缺乏是常染色体隐性遗传。酪胺酸羟化酶和GCH-1都是多巴胺途径的关键酶，患者早期用左旋多巴治疗效果好。

3.2 肌张力障碍-帕金森病

由于PARKIN、PINK1或DJ-1基因突变引起的青年帕金森病和多巴胺反应性肌张力障碍(DYT5a/ GCH1突变，DYT5b/TH缺乏)的特点是既有肌张力障碍又有帕金森症状。

在菲律宾已确认1例男性患者患了一种X-连锁肌张力障碍-帕金森病，是由于TAF1突变(DYT3)引起。也有报道存在于倾斜的X染色体失活的杂合子女性或不典型Turner综合征[42-43]。

编码蛋白激酶、干扰素诱导的双链RNA依赖性激活剂的基因(DYT 16)突变可能仍然是肌张力障碍-帕金森病的原因之一。其最初在巴西的2个家系中被报道，而目前已经在波兰的1个家系中被发现[44-46]。症状通常早发，中至重度的肌张力障碍，部分患者伴有明显的喉肌张力障碍。吐舌、口下颌明显受累，吞咽困难、颈后倾和角弓反张，类似于神经元脑铁累积综合征中看到的情况。但是在目前DYT16突变患者脑影像学检查中没有看到铁沉积[45-47]。如果存在帕金森病的症状，大多数较轻微，而且对左旋多巴治疗效果欠佳；有些患者还伴有锥体束受累。在1篇文献中描述了1例13个月的男孩，发病与以前所描述的类似，可能有新的致病基因。他首先表现为肌张力低下、运动迟缓、锥体束征和发育倒退，后来发展为全身性肌张力障碍，躯干、四肢及口下颌肌肉均受累[48]；对左旋多巴治疗有轻微的反应，对生物素有明确的但不持久的反应。MRI显示基底节T2高信号和萎缩。临床表现与快发病性肌张力障碍-帕金森症(rapid-onset dystonia-parkinsonism，RODP)或硫胺素转运缺陷相似，但基因检测结果二者都不是。

RODP是由ATP1A3(DYT12)基因突变所致。发病年龄为14～45岁，多数患者的症状是在几个小时内发生，部分患者则在数日至数周进展；但是一旦症状完全出现，则无进展或进展极缓慢。患者发病前可正常，在酗酒、头外伤、情感应激以及发热性疾病等诱因下突然发病，主要表现出肌张力障碍和帕金森综合征的症状[49-51]。左旋多巴对RODP患者无效，其影像学与正常对照者相似，并无多巴胺摄取部位变性或功能异常征象。

目前已明确的是，儿童交替性偏瘫(alternating hemiplegia of childhood，AHC)也是由ATPlA3基因杂合突变引起，约74%AHC患者如此[51,54-60]；并有推断认为AHC与RODP为ATPlA3基因突变疾病的连续表型谱(continuous phenotypic spectrum)。但也有研究提出，RODP是由于突变基因致ATPlA3酶活性或稳定性异常[54-57]；与之不同的是AHC则更可能是由于突变基因在不影响蛋白产物表达量时引起酶活性降低所致[58-60]。

在1个CAPOS综合征(cerebellar ataxia, areflexia,pes cavus, optic atrophy andsensorineural hearinglosssyndrome，CAPOSsyndrome)的家系中发现了ATP1A3基因杂合错义突变，表现为显性遗传，临床表现有小脑性共济失调、反射消失、弓形足、视神经萎缩和感音神经性听力损失。最近的1个报道也强调了CAPOS、AHC和RODP有相似的特点[61-62]。对于AHC和中间表型来说，氟桂利嗪治疗有益，它可以防止突发性恶化和运动恶化。也有一些患者生酮饮食可以使症状改善[63-65]。

ATP1A3突变使Na+/K+-ATP酶泵的а-3亚单位酶活性或稳定性异常，其在基底节、小脑、丘脑、海马和脑桥这些部位高表达，引起小脑与基底节间功能协调异常[66-67]。在小鼠实验中用乌巴箭毒阻滞造成小脑异常活动和改变基底节的功能，导致肌张力障碍，从而支持小脑参与肌张力障碍的假说[68-69]。ATP1A3也在心肌细胞和房室结细胞中表达，这可能解释了AHC有心跳骤停这一显著特点[66]。

多巴胺转运体缺陷综合征(dopamine transporter deficiency syndrome，DTDS)患者可表现为婴幼儿发病帕金森病-肌张力障碍，症状和体征在数小时、数日或数周中快速进展[70-71]；首次出现症状可能在儿童期或成年，以后进展缓慢。对于多巴胺反应性肌张力障碍患者，由于多巴胺合成途径出错，患者可能出现动眼危象。然而，DTDS患者对左旋多巴几乎无效。DTDS患者DAT SPECT扫描异常。脑脊液的特征性改变是其1个重要的诊断线索，脑脊液内高香草酸与5-羟酸的比值通常超过4.0。DTDS患者可以通过测定隐性遗传SLC63基因突变确诊。

肌张力障碍和帕金森病还存在于很多遗传疾病中，伴有其它的神经系统症状和更复杂的表型如Wilson病、神经性脑铁沉积症、脊髓小脑共济失调等。这些疾病需要做更详细更进一步的论述。

4 小 结

虽然目前已经发现了很多与肌张力障碍相关的基因，但仍有很多与单纯性或联合性肌张力联碍疾病相关的潜在的基因存在。随着基因技术的进步如外显子组和全基因组测序，在不久的将来肯定会有新的发现。对于识别特定形式的肌张力障碍和相关联的综合征，表型分类仍然十分重要。新基因的识别将有助力更好地阐明疾病的发病机制以及发现可能的治疗方法，从而使患者得到更好的治疗。

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(2016-09-01收稿)

湖北省卫计委重点项目(WJ2015MA007)；武汉市科技局2015年应用基础研究计划项目(2015060101010047)

430060 武汉大学人民医院神经内科[彭彬 董红娟 罗瑛 卢祖能 (通信作者)]；武汉大学人民医院神经外科(张申起)

R742

A

1007-0478(2017)03-0265-06

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.028