动态动脉硬化指数、非杓型血压与急性缺血性脑卒中患者脑微出血的相关性研究

柯国秀 王国军 钱俊枫 金梅芳 张军



动态动脉硬化指数、非杓型血压与急性缺血性脑卒中患者脑微出血的相关性研究

柯国秀 王国军 钱俊枫 金梅芳 张军

目的 探讨急性缺血性脑卒中患者动态动脉硬化指数(ambulatory arterial stiffness index，AASI)、非杓型血压与脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)的相关性。方法 回顾性连续纳入2014年1月～2015年12月急性缺血性卒中患者104例，根据头颅SWI检查显示是否发生CMBs将患者分为CMBs组(42例)和非CMBs组(62例)，比较2组患者的临床特点，根据24 h动态血压(ABPM)监测计算AASI，以夜间平均动脉压下降率≥10%为正常杓型血压，<10%则为血压昼夜节律异常，即非杓型血压，分析急性缺血性卒中患者AASI、非杓型血压与脑微出血的相关性。结果 CMBs组年龄、抗血小板聚集药物使用、AASI、糖化血红蛋白、非杓型血压、既往脑卒中史与非CMBs组比较有明显差异(P<0.05),在多因素logistic回归分析中AASI和非杓型血压、年龄是影响CMBs发生的独立危险因素(P<0.05)。Spearman等级相关分析显示CMBs严重程度与AASI(r=0.290，P=0.001)及非杓型血压(r=0.203，P=0.013)均呈正相关。结论 年龄、AASI、非杓型血压是CMBs的重要影响因素，可作为预测CMBs的独立因素。

动态动脉硬化指数 非杓型血压 脑微出血 缺血性脑卒中

随着医学影像学特别是三维快速场回波磁敏感加权成像(Three dimensional fast field echo magnetic susceptibility weighted imaging，3D-FFESWI,简称SWI)等技术的推广应用，脑微出血(Cerebral microbleeds，CMBs)在脑血管病研究中越来越多。CMBs在无脑血管病史的老年人中发病率为5%，而急性缺血性脑卒中患者CMBs发病率高达17%[1]。动态动脉硬化指数(Ambulatory arterial stiffness index，AASI) 是利用常规24 h动态血压监测(Ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)数据中的舒张压作为应变量，收缩压作为自变量，进行线性回归分析得出回归系数，计算出反映动脉硬化程度的指数，AASI=1-回归系数。AASI通过检查整体动脉弹性功能，反映动脉硬化程度的新指标。在生理情况下夜间平均血压较白天下降10%～15%称为杓型血压(dipper hypertension，DIP)。当血压昼夜节律异常时，夜间血压均值较白天下降不足10%，称之为非杓型血压(Nondipper hypertension，NDIP)。与DIP患者比较，NDIP患者由于心脑血管和肾脏夜间长时间处于较高的血压负荷下，因而有更严重的靶器官损害倾向，不仅急性心梗等心血管事件的危险性增加，脑卒中及肾功能损害也更为常见[2]；AASI及NDIP在心血管疾病中研究较多，被认为可独立预测心血管事件，但其与脑血管病特别是CMBs的相关性鲜见报道。本研究通过对急性缺血性脑卒中患者进行SWI及24 h动态血压检查，旨在探讨AASI、NDIP与CMBs的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月～2015年12月就诊于本科住院的急性缺血性脑卒中且发病时间<72 h的患者共104例，其中男72例， 女32例；年龄49～81岁，平均年龄(66.4±7.7)岁。入组标准：①年龄>18岁；②颅脑CT或MRI确诊的缺血性脑卒中， 缺血性脑卒中符合《中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2014》的诊断标准； ③能完成临床生化指标、经颅多普勒颈动脉超声、头颅 MRI+DWI+SWI、24 h动态血压监测； ④签署知情同意书。排除标准：①继发性高血压病、高血压危象； ②糖尿病，伴有严重的心脏疾病与肝肾疾病；③ 恶性肿瘤。所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 CMBs的诊断及严重程度分级 MRI检查采用Siemens公司3.0T12通道MRI系统，磁敏感加权成像(SWI)采用静脉血氧水平依赖(VenoBOLD)序列，FOV 22 cm×22 cm，翻转角30°，TR 50 ms，TE 25 ms，矩阵224×384， 采集次数为1。CMBs的MRI诊断标准: (1) SWI序列上直径2～10 mm圆形或卵圆形均匀低信号，周围无水肿及占位；(2)排除对称性苍白球钙化、脑内小血管流空以及铁沉积等所致低信号。按照CMBs分布的解剖区域对其数量和严重程度分级进行评判。CMBs严重程度按数量分为0～3级[3]: 0级无CMBs，1级为1～2个，2级为3～10个，3级为10个以上；由2名有经验的神经影像学医师在不知道分组情况下，依据上述标准对所有患者的CMBs进行评判，意见不一致时协商决定。根据是否合并CMBs分为CMBs组和非CMBs组，分别纳入42例和62例患者。

1.2.2 24 h动态血压测定 采用美国SunTech无创便携式ABPM监测仪。设置白昼时间为6∶00～22∶00，每0.5 h测量1次；夜间为22∶00～次日6∶00，每1 h测量1次。观察24 h收缩压(24 hSBP)、24 h舒张压(24 hDBP)、24 h心率、24 h脉压差以及血压杓型。根据24 h血压记录值，以DBP为纵坐标，SBP为横坐标，求出斜率(β)，AASI=1-β。

1.2.3 临床资料收集及相关生化指标检测 记录患者年龄、性别、血压、血糖、血脂及有无吸烟史、饮酒史、心脏病史、既往脑卒中史、使用抗血小板聚集、抗凝及溶栓药物等资料。收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，或既往有高血压病史或正在服用抗高血压病药物即诊断为高血压病。吸烟史、饮酒史包括过去曾经吸烟、饮酒已戒除或未戒除者。甘油三酯(Triglyceride， TG)参考值:0.40～1.80 mmol/L；总胆固醇(Total cholesterol， TC)参考值: 2.80～5.18 mmol/L；高密度脂蛋白(HDL)参考值: 1.04～1.55 mmol/L；低密度脂蛋白(LDL)参考值: 2.1～3.37 mmol/L。空腹血糖水平≥7.0和(或)餐后血糖≥11.1 mmol/L诊断为糖尿病。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)参考值: 4.0%～6.0%。血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)参考值：5～15 μmol/L。

1.2.4 颈动脉内膜中层厚度(cIMT)检测 采用彩色多普勒超声诊断仪(Philips HD11型)，探头频率7.5 MHz；患者于检查前休息10～15 min，检查时取常规仰卧位，充分暴露颈部，头偏向被检查对侧，在双侧颈总动脉处沿血管长轴测量；管腔内膜交界面至中层与外层交界面之间的垂直距离为IMT，共测量3次，取平均值为患者的颈动脉cIMT值。

2 结 果

2.1 CMBs组与非CMBs组患者一般资料比较

2组的年龄、抗血小板聚集药物使用、AASI、糖化血红蛋白(HbA1c)、非杓型血压、既往脑卒中史等方面进行比较有明显差异(P<0.05)，而吸烟、饮酒史、性别、合并高血压病史、糖尿病史、心脏病史、高脂血症及甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)、NIHSS评分、颈动脉内膜-中层厚度(Carotid artery intima media thickness，cIMT)等2组比较也均无明显差异(P>0.05)。抗凝治疗CMBs组3例，非CMBs2例；溶栓治疗CMBs组1例，非CMBs0例，上述两方面因例数太少未进行统计学分析(表1)。

表1 CMB组与非CMBs组患者的一般资料比较

注：TC(total cholesterol)为总胆固醇；HDL-c(High density lipoprotein)为高密度脂蛋白；LDL-c(Low density lipoprotein)为低密度脂蛋白；HbA1c(glycosylated hemoglobin)，糖化血红蛋白；Hcy(homocysteine)，血同型半胱氨酸；cIMT(Carotid artery intima media thickness)为颈动脉内膜-中层厚度；NIHSS(National Institutes of health neurological deficit score)为美国国立卫生院神经功能缺损评分。与CMBs组比较，*P<0.05

2.2 2组AASI及非杓型血压比较及Spearman等级相关分析

CMBs组的AASI指数及非杓型血压均高于非CMBs组(P<0.05)(表2)。Spearman等级相关分析显示CMBs严重程度与AASI(r=0.290，P=0.001)及非杓型血压(r=0.203，P=0.013)均呈正相关。

表2 2组AASI及非杓型血压比较

注：AASI(Ambulatory arterial stiffness index)为动态动脉硬化指数；与非CMBs组比较，*P<0.05

2.3 多因素 Logistic 回归分析

以SWI确诊是否发生CMBs为应变量，将经单因素分析P<0.05的年龄、糖化血红蛋白(HbA1c)、既往脑卒中史、抗血小板聚集药物使用、AASI、非杓型血压等6个自变量引入logistic回归方程进行多因素分析显示，年龄、AASI、非杓型血压是影响CMBs发生的独立危险因素(表3)。

表3 多因素 Logistic 回归分析各个变量对CMBs的影响

3 讨 论

脑微出血(Cerebral microbleeds，CMBs)是指脑内微小血管病变所致的脑微小量出血，大多数研究表明CMBs是急性缺血性脑卒中的一个重要危险因素，甚至有研究显示健康老年人群中CMBs的存在与后期的脑梗死也有相关性[4]。还有研究表明曾患脑梗死的患者伴有CMBs时发生脑梗死的概率反而比脑出血更大[5]。因此，CMBs与脑卒中的关系极为密切，近年来越来越受到重视。

本研究发现，2组年龄、抗血小板聚集药物使用、动态动脉硬化指数(Ambulatory arterial stiffness index，AASI)、糖化血红蛋白(HbA1c)、非杓型血压(Nondipper hypertension，NDIP)、既往卒中史等比较有明显差异(P<0.05)。国内外研究均已证实，CMBs随着年龄的增长而增加[6-7]。对于抗血小板聚集治疗是否增加急性缺血性脑卒中患者CMBs的数目以及出血风险，目前尚未有统一意见。Liu等[8]汇集了11项研究的数据，涉及10429例参与者，发现抗血小板聚集治疗可提高CMBs发生的风险。这与本研究结果一致。HbA1c通常可以反映患者近8～12周的血糖控制情况。本研究发现，在CMBs组内HbA1c升高，差异有统计学意义(P<0.05)。HbA1c增高影响CMBs发生的可能机制包括①可改变红细胞对氧的亲和力，使氧离曲线左移，引起组织与细胞缺氧，且构成基底膜和血管壁的胶原蛋白糖化后引起血管病变，血浆白蛋白的糖化可加速动脉粥样硬化形成，加速心脑血管并发症发生发展；②可引起肾小球增厚，诱发糖尿病肾病；③还可引起血脂和血粘滞度增高，可导致微血管病变，长期微血管损害可能与微出血有关[9]。

进一步的多因素Logistic回归分析表明，年龄、AASI、NDIP是影响CMBs发生的独立危险因素；Spearman等级相关分析显示CMBs严重程度与AASI(r=0.290，P=0.001)及非杓型血压(r=0.203，P=0.013)均呈正相关,即随着CMBs严重程度的加重，AASI指数及NDIP的程度更为严重。AASI作为新的动脉硬化评价指标，近年来引起了广泛的研究。24 h动态血压监测提供了1 d不同生理状态下收缩压和舒张压的数值，AASI正是利用这些收缩压和舒张压数值计算得来，等于1减去24 h舒张压对24 h收缩压的回归系数，AASI 越接近1， 动脉的弹性越差，动脉硬化越严重。目前应用最广泛的动脉硬化评价指标为脉搏波传导速度(pulse wave velocity， PWV),被认为是金指标, 但是由于PWV技术的设备昂贵以及需要专业操作人员，限制了它在临床和科研工作中的应用。有Meta 分析对AASI与PWV相关性的研究进行了汇总，发现AASI不是一个单纯反映动脉硬化的指标，而是一个能够一定程度代表动脉硬化程度，同时也包含血压变异等信息的动脉系统综合指标[10]。非杓型血压(NDIP)是高血压病患者由于长期血压节律紊乱会出现血压负荷增加、血管结构功能障碍，可导致动脉硬化[11]。NDIP与动脉硬化之间密切相关，可能的机制是NDIP血压节律夜间较高的血压机械力作用于血管内皮，导致血管内皮功能紊乱，脂质沉积，尤其是收缩压持续升高，导致血管平滑肌痉挛，导致血管结构改变，易形成血管斑块，而动脉粥样硬化出现的动脉结构改变会降低动脉顺应性，使夜间血压居高不下，加重昼夜血压节律紊乱[12]。因此，二者相互促进，相互影响。对于CMBs的发病机制,有研究认为高血压病可导致脑小血管发生纤维透明样变性和微动脉瘤，动脉纤维层和平滑肌层的缺乏容易导致小血管的破裂出血。病理学研究也发现CMBs多位于这些小动脉或微动脉瘤的周围[13]；这一发现揭示了本研究中AASI与NDIP影响CMBs 发生发展的可能的病理生理机制。

综上所述，AASI与NDIP是CMBs的重要影响因素，可作为预测CMBs的独立因素，这提示我们在平时的工作中对于降压治疗不仅要将平均血压水平控制到目标值以下，更应关注血压昼夜变异性，针对不同患者制定个体化治疗将有助于减少CMBs的发生及发展。

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(2016-09-09收稿)

The study on the correlation between ambulatory arterial stiffness index, non dipper blood pressure and micro hemorrhage in patients with cereberal ischemic stroke

Ke Guoxiu，Wang Guojun，Qian Junfeng，et al.

Department of Neurology, The NO.1 People Hospital of Changshu, Changshu 215500

Objective To investigate the correlation between ambulatory arterial stiffness index(AASI), nondipper blood pressure and cerebral microbleeds(CMBs) in patients with cereberal ischemic stroke.Methods There were 104 consecutive patients with acute ischemic stroke from January 2014 to December 2015 in this study. According to the head SWI examination results and the occurrence of CMBs, the patients were divided into CMBs group (42 cases) and non CMBs group (62 cases), the clinical characteristics of two groups were compareds. AASI was calculated by the 24 h dynamic blood pressure (ABPM). The mean arterial pressure drop rate more than 10% at night was normal dipper type blood pressure, when less than 10%, it was the abnormal circadian rhythm of blood pressure, namely nondipper blood pressure in patients with ischemic stroke.Results The differences of the age, antiplatelet drug use, AASI, glycosylated hemoglobin, nondipper type blood pressure, history of previous stroke were statistically significant in CMBs group and non CMBs group (P<0.05). In multiariable logistic regression analysis, AASI and nondipper type blood pressure, the age were independent risk factors in influencing the occurrence of CMBs (P<0.05). In spearman rank correlation analysis, CMBs severity and AASI (r=0.290，P=0.001), nondipper type blood pressure (r=0.203，P=0.203) were positively correlated.Conclusion The age, AASI, nondipper type blood pressure were important factors in affecting the CMBs, and could be used as independent predictors of CMBs.

Ambulatory arterial stiffness index Nondipper hypertension Cerebral microbleeds Ischemic stroke

2015年度苏州市“科教兴卫”青年科技计划项目(编号为KJXW2015048)

215500 江苏省常熟市第一人民医院神经内科

R743.3

A

1007-0478(2017)03-0200-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.008